钯与路易斯碱接力催化卤化物与一氧化碳经历C1铵盐烯醇负离子中间体的不对称串联反应

【核心提示】

中国科学技术大学龚流柱教授、韩志勇副教授(共同通讯作者)团队发展了一种以简单易得的卤代物和一氧化碳(CO)作为底物的不对称串联反应，该反应的关键是通过钯催化卤化物的羰基化产物与手性路易斯碱反应生成了C1铵盐烯醇负离子。利用这种策略，作者建立了不对称的[1+1+4]和[1+1+2]环化反应，以高产率、对映体和非对映选择性得到了手性二氢吡啶酮和β-内酰胺衍生物。相关文章在线发表在Angew. Chem. Int. Ed.上

【研究背景】

在复杂的有机合成中，不对称催化串联反应是一种重要的反应策略，该策略不仅避免了额外的时间消耗与中间体的分离，而且减少了溶剂的消耗与废弃物的排放，极大的提高了反应效率与反应的原子经济性。近些年有机催化不对称反应得到了广泛的关注并取得了很大的进步，这类反应可以简单高效的得到立体控制性好的多官能团取代的手性结构。但是有机小分子催化反应的底物范围仅限于含有某些特定官能团的分子，比如如醛，酮，亚胺，硝基烯烃等，而更多化合物因为活化模型的限制不能用于这类反应。另一方面，过渡金属催化剂可以用于活化各类不活泼的化学键。因此将过渡金属催化剂与有机小分子结合起来就可以充分利用它们的优势，实现一些单一催化模型无法实现的反应，将一些原料化学品直接转化为高价值的手性产物。

【图文导读】

图1 Pd与路易斯碱接力催化卤化物和一氧化碳生成C1铵盐烯醇负离子

路易斯碱是一种重要的有机小分子催化剂，在不对称催化反应中具有广泛的应用。一般来说三级胺与氮杂卡宾作为两种代表性路易斯碱催化剂均可以用来合成C1-烯醇胺/唑，进而发生各种不对称串联反应。最早关于此类反应的报道是利用预先生成的烯酮与路易斯碱反应生成C1-铵盐烯醇负离子，1982年Wynberg及其同事创造性地实现了金鸡纳碱催化醛醇内酯化反应合成手性β-内酯，这一报道促进了这一类反应的快速发展。但是由于大多数烯酮不稳定并且容易发生二聚或其他副反应，因此它们的合成和后续反应必须在低温下进行。为了避免不稳定的烯酮中间体的生成，寻找替代的路线生成C1-铵盐烯醇负离子已经成为一个活跃的研究领域。钯催化羰基化反应是一种重要的合成含有羰基化合物的反应，在学术领域与工业生产中均有广泛的应用。这类羰基化反应中钯催化剂与卤化物通过氧化加成与随后的CO插入反应生成了羰基钯中间体，具有β-H的羰基钯中间体可以进一步发生β-H消除反应转化为烯酮中间体。作者设想在手性叔胺催化剂存在的情况下，该烯酮中间体可以形成C1-铵盐烯醇负离子，然后进行不对称串联反应(图1)。该方法可以将卤化物，CO和另一种反应物通过简单的串联反应转化为各种具有高应用价值手性产物。

图2 反应优化^[a]

[a] Unless indicated otherwise, the reaction was carried out under CO (1-4 bar) in the scale of 1a (0.2 mmol), 2a (0.1 mmol), Pd(dba)₂ (5-10 mol%), Xantphos (5.5-11 mol%), BTM (0.02 mmol) and i-Pr₂NEt (0.4 mmol) in THF (0.5 mL) for 12 h. [b] NMR yield. [c] Determined by ¹H NMR analysis of the crude reaction product. [d] Determined by chiral HPLC. [e] Pd(Ph₃P)₄ (0.005 mol%) was used. [f] THF (1 mL) was used.

首先作者尝试在催化量的Pd(Ph₃P)₄和苯并四咪唑(BTM) 4a存在的条件下，苄溴1a、酮亚胺2a和2 bar的CO在50℃下以21%的产率8:1的d.r.与78%的ee值得到了二氢吡啶酮3a(entry 1)。作者对配体进行了筛选发现Xantphos最适合该串联反应(entry 2)。随后作者发现降低温度可以提升该反应的对映选择性但产率有所降低(entry 3,4)，通过对CO压力的筛选作者发现较低的CO压力更利于反应的进行(entry 6-8)。最后通过对BTM的筛选发现4b是该反应的最优路易斯碱催化剂，不仅提高了非对映选择性，而且提高了产率，同时保持了优秀的对映选择性(entry 10)。

图3 手性二氢吡啶酮的底物拓展

拿到最优条件后作者进行了底物的拓展。首先作者尝试了各类含有取代基的苄溴，发现与带有吸电子基团的苄溴相比，带有给电子基团的苄溴得到的产物具有更高的对映选择性(3b-d和3g-j)。随后作者对含有不同取代芳基的酮亚胺进行了拓展，均以优秀的对映选择性(高达99%)得到了反式二氢吡啶酮衍生物(3o-3s)。同时磺内酰胺衍生的环状亚胺(3t)、羟吲哚衍生的α-β不饱和亚胺(3u)、肉桂醛和巴豆苯酮衍生的N–甲苯磺酰亚胺(3v,3w)都以很高的产率和对映选择性得到产物。

图4 β-内酰胺的底物拓展

为了证明该方法可以应用于各类C1-铵盐烯醇负离子参与的环化反应，作者将注意力转向了不对称[1+1+2]反应。在几乎相同的反应条件下，钯与手性路易斯碱催化苄溴，CO和N–甲苯磺酰亚胺(5a)以78%的收率，94%的对映选择性与20:1的非对映选择性的得到了反式β-内酰胺(6a)。简要的底物研究表明，带有不同取代基的N–甲苯磺酰亚胺均可以以优秀的ee值与良好收率得到产物(6b,6c)，带有不同取代基团的苄溴也可顺利发生该串联反应并以49-82%的收率与82-96%的ee值得到产物(6d-6g)。

图5 产物的衍生化和官能化

该串联反应生成的产物可以通过各种经典的反应转化为具有生物活性的有机小分子。在SmI₂的催化下3a发生脱Ts反应以83%的收率得到了7，该反应中产物的ee值得到了保持，随后7发生烯丙基化反应以73%的收率得到了N–烯丙基化产物8，产物8的ee值稍有降低(方案a)；β-内酰胺(6h)通过脱Ts基团反应和Buchwald-Hartwig胺化反应，以54%的总产率，96%的ee值和优异的非对映选择性得到具有抗癌活性的有机小分子10(方案b)。

图6 可能的[1+1+4]环化反应机理

首先Pd(0)催化剂I与苄溴1a发生氧化加成反应生成中间体II，然后中间体II与CO通过插羰反应生成酰基钯中间体III。含有β-H的酰基钯中间体III可以通过β-氢消除(路径a)转化为烯酮中间体V，随后与BTM催化剂4b反应形成C1-铵盐烯醇负离子中间体VI。酰基钯III也有可能通过另一种反应途径转化为C1-烯醇胺VI：具有亲核性的路易斯碱催化剂4b与酰基钯中间体III配位得到中间体VII，随后通过还原消除反应产生铵盐VIII(路径b)。在碱性条件下，铵盐VIII失去一个氢质子转化为C1-铵盐烯醇负离子VI。中间体VI一旦形成就可以通过过渡态TS-1与酮亚胺2a发生立体选择性迈克尔加成与分子内环化反应得到相应的二氢吡啶酮3a。对于[1+1+2]反应，中间体VI和亚胺5可以通过类似的Mannich加成/分子内环化反应得到β-内酰胺6。

【总结】

综上所述，作者通过钯催化的羰基化反应串联手性路易斯碱催化反应，作者以简单且廉价的苄溴和CO为原料生成了C1-铵盐烯醇负离子中间体，从而实现了从苄溴，CO和N–甲苯磺酰亚胺出发通过不对称[1+1+4]和[1+1+2]环化反应产生手性二氢吡啶酮和β-内酰胺。

文献链接：Catalytic generation of C1 ammonium enolates from halides and CO for asymmetric cascade reactions (Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201901501)