协同的酸/碱催化反应可用于促进酸活化的亲电试剂与碱活化的亲核试剂发生对映选择性反应。发展此类反应关键的问题在于如何避免酸和碱之间发生相互淬灭。其中一种解决方法是避免使用具有高亲和力的酸碱组合（即硬-硬或软-软），但这种方法的底物适用范围有限。发展高效并且不会相互淬灭的酸碱协同催化体系实现非活化起始原料的对映选择性反应仍然是一个挑战。
受阻Lewis酸碱对（FLP）的发展成为抑制酸碱催化剂相互淬灭的有效办法。由Lewis酸性的B(C6F5)3和Brønsted碱性的N-烷基胺组成的FLP可用于促进酮、酯或酰胺等预亲核试剂的Mannich型反应和α-胺化反应。N-烷基胺衍生的铵离子可用作弱活化的Brønsted酸催化剂。这些策略仅适用于对酸敏感的亲电试剂，如N-Boc-苯甲醛亚胺或偶氮二甲酸二甲酯等。美国波士顿学院的Masayuki Wasa教授课题组推测由B(C6F5)3、N-烷基胺和Lewis酸助催化剂组成的催化体系可能实现非活化预亲核试剂和亲电试剂之间的反应。近日，他们通过B(C6F5)3、N-烷基胺组合催化体系，可将具有弱酸性C-H键的酮原位转化为相应的烯醇化物，进而利用手性Lewis酸催化剂BOX-ZnI2活化的炔烃与其发生对映选择性的Conia-ene型环化形成环戊烯产物，反应具有优秀的收率和对映选择性，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。
图1. 对映选择性的5-endo-dig环加成反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
1,3-二羰基化合物与炔烃发生对映选择性环加成反应（5-exo-dig和5-endo-dig）可以得到带有外型亚甲基单元的五元环结构（例如，I至II；图1A）或环戊烯衍生物。这类Conia-ene型反应可以通过协同的Lewis酸/Lewis酸催化剂（如Pd/Yb、La/Ag、Zn/Yb催化体系）或Lewis碱性的胺/Lewis酸协同催化体系来实现。酮在Lewis酸或Lewis碱的作用下去质子并烯醇化，随后在Lewis酸的活化下对炔烃加成。然而，酸碱性较弱或中等强度的Lewis酸或Lewis碱仅适用于容易烯醇化的1,3-二羰基化合物。对于能够使弱酸性的酮（pKa~20）去质子化的强酸性或强碱性催化剂，如何抑制相互淬灭是人们需要思考的问题。酮底物常需要预先形成相应的烯醇硅醚再进行环化，直接进行对映选择性Conia-ene型环化的协同催化剂体系尚无报道。
作者设计的催化体系由强Lewis酸性的B(C6F5)3、Brønsted碱性的N-烷基胺和手性Lewis酸催化剂BOX-ZnI2组成（图1C）。B(C6F5)3用于活化酮羰基，BOX-ZnI2用于活化炔烃，N-烷基胺用于活化底物的去质子化，由此产生烯醇化物和铵阳离子（VI）。随后烯醇化物和炔烃发生对映选择性5-endo-环化产生VII。铵离子对C-ML*键（ML*为Lewis酸助催化剂）质子化得到所需的环戊烯产物2。
作者考察了B(C6F5)3、1,2,2,6,6-五甲基哌啶（PMP）和各种手性Lewis酸/配体配合物催化1-苯基-5-壬炔-1-酮1a发生环化的效果。10 mol%ZnI2和Ph-PyBOX（L1）或Ph-DBFOX（L2）混合参与反应，分别以20%和7%的产率得到2a，其er值分别为83:17和55:45。最终作者确定L8是最佳配体，反应能以> 95%的产率和97:3的er值得到目标产物2a。在没有L8的情况下，其他条件不变时反应仅分离得到rac-2a，当使用10 mol%的ZnI2和8.0 mol%的L8时，反应的对映选择性降低。而当使用过量的L8（13 mol%）时，反应仅以<5%的产率得到2a，表明过量的L8可使B(C6F5)3失活。
图2. 双噁唑啉配体的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
接下来，作者考察了其他硼烷催化剂和Brønsted碱催化剂，并优化其他反应参数（图3）。当使用Et3N时，反应以> 95%的产率和97:3的er值得到2a，使用DBU作为碱没有得到产物。使用较少的B(C6F5)3（7.5 mol%）、PMP（15 mol%）、ZnI2/L8（7.5 mol%），产率略有降低，但对映选择性不变。反应温度升高至40 ℃时反应效率提高，催化剂负载量可降至5.0 mol%B(C6F5)3、10 mol%PMP和5.0 mol%ZnI2/L8，2a的产率为92%，er值为97:3。
图3. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者对底物的适用范围进行了考察，各种不同炔基取代基的1-苯基酮都可作为合适的底物（2a-2i；图4）。含有末端炔（R = H）的1-苯基-5-己炔-1-酮转化效率低且只有中等对映选择性。1-苯基-5-庚炔-1-酮含有内炔基（R = Me），能以96%的收率和82:18的er值转化为2b。带有乙基、正丙基、正丁基和异丁基取代基的底物参与反应都能以> 95%的产率、96:4到97:3的er值得到产物（2a，2c-2e）。该反应还可以兼容羧酸酯及单取代烯烃。
图4. 不同炔基底物的扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还探究了不同芳基和烷基取代的酮参与反应的情况（图5）。2-甲氧基苯基和4-溴苯基取代的酮分别顺利得到2j（95%收率，93:7 er）和2k（收率97%，97:3 er）。当PMP用作Brønsted碱催化剂时，茚满酮的衍生物不能得到目标产物2l，可能是因为位阻太大而不能使B(C6F5)3活化的酮的叔C-H键去质子化。而使用位阻较小的1-甲基哌啶，反应能得到具有α-季碳中心的2l，产率为98%，er值为99:1。四氢萘酮衍生物2m的产率较低表明正丙基取代基和四氢萘酮环之间存在严重的空间排斥作用。噻吩取代的2o（99%收率，98:2 er）和呋喃取代的2p（99%收率，97:3 er）均可以与反应体系兼容。
图5. 不同酮类底物的扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该方法还可实现扩大规模的制备。作者使用2.5 mol%的B(C6F5)3、5.0 mol%的PMP和2.5 mol%的ZnI2/L8与1.5 g（7.0 mmol）的1a混合，能以94%的产率和97:3的er值得到2a。此外，B(C6F5)3、1-甲基哌啶和ZnI2/L8也可用于促进3a发生5-exo-dig环加成，得到外型亚甲基取代的环戊烷4a，产率为98%，但er值仅为68:32。
图6. 扩大规模的制备实验及3a的5-exo-dig环加成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Masayuki
L8组成，B(C6F5)3用于活化酮羰基，BOX-ZnI2用于活化炔烃，N-烷基胺用于活化底物的去质子化。原位产生的烯醇化物和手性Lewis酸活化的炔烃因而可以高效、高对映选择性地发生Conia-ene型环化，形成环戊烯产物。该方法为进一步发展对弱酸或弱碱催化剂也较为敏感的底物参与的反应奠定了重要的基础。
