金属钯催化的碳氢活化反应已经成为构建碳-碳键和碳-杂原子键的有力手段。其中，瞬态导向基（transient directing group）策略在近几年的迅速发展，使得胺、醛、酮类化合物能被更高效地官能团化。瞬态导向基的一大优势是它基于亚胺的可逆生成与分解，在反应过程中原位生成亚胺连接的双齿导向基，反应结束后又可释放出游离的胺（或醛、酮），省去了导向基的安装和脱除。但瞬态导向反应体系复杂，底物、瞬态导向基和偶联组分都会与金属竞争配位，特别是含氮杂环的强配位会大大降低催化活性。同时，脂肪胺的反应位点也一直局限在γ位，瞬态导向依然存在很多局限。

美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金权（Jin-Quan Yu）教授长期致力于配体促进的碳氢活化反应，近年来，余金权团队报导了多种新型配体用于促进不同底物的碳氢活化反应并能控制反应的立体选择性。最近，余金权团队展示了一种瞬态导向基和吡啶酮配体协同促进的脂肪胺γ-C(sp3)-H杂芳基化和δ-C(sp3)-H芳基化反应。反应可以兼容众多杂环碘代物，并能使用两种不同的瞬态导向基控制反应的γ/δ位点选择性。全文发表在J. Am. Chem. Soc. 上，共同第一作者为余金权课题组的博士生Yan-Qiao Chen、王震（Zhen Wang）和博士后吴永炜（YongWei Wu）。

图1. 瞬态导向基和配体协同催化γ-和δ-C(sp3)-H活化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在γ-亚甲基碳氢键杂芳基化的探索中，水杨醛被用作瞬态导向基，并使用2-氯-4-碘吡啶作为杂芳基碘代物进行杂芳基化。在不添加配体时，只获得15%的产率。而在添加2-吡啶酮作为配体后，产率得到了较大的提升（L2, 39%）。在吡啶酮上引入吸电子基团可以进一步提升产率至56%。

图2. γ-C(sp3)-H活化的配体筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者又对瞬态导向基和反应条件进行了筛选和优化，将反应收率提升至71%。在杂环碘代物的适用范围中，各种取代吡啶、（异）喹啉和其他含氮杂环均能很好兼容。甚至连强配位的3-碘吡啶和4-碘吡啶也能获得60%以上的产率。作者还进一步将适用范围拓展至活性较低的杂环溴代物，也取得了很好的反应活性。

图3. γ-C(sp3)-H活化的杂环碘代物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

文章的第二部分探索了更远端的δ-碳氢键的反应。作者推测，六元环鳌合的导向基将倾向于形成五元环环钯中间体，而五元环鳌合的导向基则更有利于生成六元环环钯，从而实现选择性δ-碳氢键活化。

作者使用α-羰基酸作为瞬态导向基，同样观察到了2-吡啶酮对于反应的促进作用（25%→60%）。对照实验显示，只使用吡啶酮而不使用瞬态导向基无法催化反应，显示了瞬态导向基与配体协同催化的重要性。

图4. δ-C(sp3)-H活化的配体筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

δ-碳氢键活化的底物范围能兼容多种开链和环状结构。由于导向基的选择控制，即使底物中存在γ-碳氢键，反应也选择性地发生在δ位的甲基碳氢键（4g-4k）。

图5. δ-C(sp3)-H活化的底物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

余金权团队开发了一种瞬态导向基与2-吡啶酮配体协同促进的脂肪胺γ-或δ-位选择性杂芳基化反应，反应有着对各种杂环极高的兼容性。在选取不同瞬态导向基时，可以相对应地选择性活化γ或δ位点的碳氢键。

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