涉及全氟烷基的亲核源与亲电子试剂的反应。亲核全氟烷基的常见来源包括（三氟甲基）三甲基硅烷和全氟烷基有机金属试剂。它们与各种亲电子试剂反应，包括烷基，链烯基和芳基卤化物和羰基化合物。
介绍
全氟烷基的热稳定性，化学稳定性和代谢稳定性使它们在各种应用中具有吸引力，例如医疗装置，药物和液晶材料。尽管可以使用几种不同的氟化方法引入三氟甲基或全氟烷基单元，但通过取代或消除引入完整的全氟烷基避免了与氟化相关的通常苛刻的条件。离子全氟烷基化可分为亲核和亲电反应; 在过去的几十年中，前者已成为引入全氟烷基的最有吸引力的方法。用于递送亲核全氟烷基的最常见条件总结在方程式1中。1。
（1）
用于这些反应的活性亲电试剂包括有机卤化物和拟卤化物，羰基化合物和各种主族元素化合物。
机制与立体化学
流行机制
许多亲核全氟烷基化反应涉及全氟烷基碳负离子的产生。这些物种的稳定性反映了负的超共轭，诱导效应和氟孤对与阴离子碳之间的排斥之间的平衡。通过对全氟-1,3-二甲基环丁烷阴离子（方程式2）的研究提供了负超共轭的证据。[2] X射线晶体结构中阴离子的平面性支持了在用于稳定β-氟碳阴离子的负超共轭的重要性。
（2）
通过氟仿产生的三氟甲基铜促进芳基卤化物的三氟甲基化。对该反应的研究支持一种机制，包括将ArX氧化加成到CF
3 Cu 的速率，然后快速还原消除以形成Ar-CF
3键。
[3]本研究排除了典型的全氟烷基银物种的自由基机制。
Ruppert-Prakash试剂（三氟甲基）三甲基硅烷在用路易斯碱活化后用作三氟甲基的亲核源。路易斯碱与硅的配位产生五配位物质，其将三氟甲基阴离子的等价物递送至亲电试剂（方程式3）。[4]激活需要亚化学计量的路易斯碱，因为加成或取代的阴离子产物可以与硅中心配位。活化的TMSCF 3表现为硬亲核试剂，并且通常经历1,2-而不是1,4-加成α，β-不饱和羰基化合物。
（3）
对映选择变体
尽管Morita-Baylis-Hillman加合物与TMSCF 3和氟化物反应效率低，但在亲核胺催化剂存在下，该烯丙基取代反应平稳地进行。使用双金鸡纳生物碱催化剂使反应具有对映选择性（方程式4）。[5]
（4）
金鸡纳生物碱衍生的催化剂
1促进芳基醛的三氟甲基化，具有中等的对映选择性（方程式5）。
[6]在该反应中使用亚化学计量的四甲基氟化铵（TMAF）作为活化剂。催化剂的羟基与羰基氧之间的氢键以及催化剂的阳离子氮与阴离子亲核试剂之间的静电相互作用被认为有助于对映选择性。
（5）
除亚硝基亚胺外，对映体富含亚砜可用作手性助剂。用TMSCF
3和二氟
三苯基硅酸四丁基铵（TBAT）进行非对映选择性三氟甲基化，然后水解中间体亚磺酰胺，得到具有良好总体对映选择性的手性α-三氟甲基胺（方程式6）。
[7]
（6）
范围和限制
亲核全氟烷基化试剂
亲核全氟烷基化的广泛范围部分是由于各种可用的试剂作为亲核全氟烷基的来源。由于其可用性，氟化物可能是三氟甲基阴离子中最有吸引力的来源。三氟甲基阴离子可以在2-吡咯烷酮存在下由氟仿电化学产生。[7]三氟甲基卤化物的化学还原是用于产生三氟甲基阴离子的第二种方法。在这种情况下，四（二甲基氨基）乙烯（TDAE）通常用作还原剂（方程式7）。[9]用酸处理热TDAE和三氟甲基碘，得到双（三氟甲基）缩醛胺产物。
（7）
向贫电子全氟化烯烃中加入氟化物提供全氟烷基阴离子，其与简单的亲电试剂例如Cl
2，Br
2，NOF，NOCl或BnBr（方程式8）反应。
[10]
（8）
TMSCF
3是一种多功能的三氟甲基化试剂，可以通过多种方式制备。例如，该试剂可以在三氟甲基溴（式9）的存在下由三甲基甲硅烷基氯化学电化学产生。
[11]
（9）
用双（三甲基甲硅烷基）氨化钾对氟仿物进行去质子化，然后用三甲基甲硅烷基氯处理，从容易获得的原料（方程式10）以良好的收率得到TMSCF
3。
[12]
（10）
带有全氟烷基的有机金属化合物代表了一大类亲核全氟烷基化试剂。锂，镁（格氏试剂），锌，铜，银和其他金属的化合物已用于各种亲电子试剂的全氟烷基化中。CF
3 Li和CF
3MgBr明显不如全氟乙基物质稳定，因此TMSCF
3更常用于递送三氟甲基。有机锌比可比较的有机锂或镁试剂具有更低的反应性和更稳定性，并且可以由锌金属和全氟烷基卤化物制备。
[13]全氟烷基铜化合物可以类似地由全氟烷基卤化物和过量的铜金属制备，尽管已经报道了其它几种制备它们的方法，例如用DMF（方程11）中的氟化物和碘化铜（I）处理（全氟烷基）三甲基硅烷。
[14]
（11）
碳亲电子试剂的反应
未活化的烯烃和更多缺乏电子的亚芳基丙二酸酯不与TMSCF 3反应; 然而，Meldrum的酸衍生物和亚芳基丙二腈在该试剂存在下经历三氟甲基化（方程式12）。[15]
（12）
全氟烷基铜试剂通常用于烷基卤化物和拟卤化物的反应，但TMSCF
3也可用于某些类型的亲电子试剂。例如，在TMSCF
3和TMAF作为活化剂存在下，伯三氟甲磺酸酯经历三氟甲基化。
[16]烯丙电体用铜（I）盐和氟化物活化TMSCF反应
3至主要得到线性（
ë） -异构体。反应物烯烃的几何形状和离去基团的位置不影响产物分布，表明涉及π-烯丙基 – 铜（III）络合物（方程13）。
[17]
（13）
烯基卤化物（主要是碘化物和溴化物）是用于全氟烷基铜试剂的亲核全氟烷基化反应的优异底物。通常观察到配置的保留（方程14）。
[18]
（14）
芳基和杂芳基氟化物在亲核芳族取代反应中与全氟烷基阴离子有效反应。
[19]然而，其它的芳基和杂芳基卤化物通常需要一个金属的启动子或催化剂的夹杂物。例如，2-碘萘在TMSCF
3，氟化物和过量的碘化铜（I）（方程式15）存在下经历三氟甲基化。
[20]
（15）
醛和酮是亲核全氟烷基化最常见的底物，占所有报道实例的一半以上。因为醛比酮更具反应性，它们通常与较少反应性的亲核全氟烷基源如全氟烷基锌结合。即便如此，各种各样的试剂促进醛的全氟烷基化，其中一些与可烯醇化的底物不相容。从超强P产生负离子三氟甲基
4 –
吨 -Bu和三氟甲烷进行亲核加成到两个烯醇化和非烯醇化的醛（式16）。
[21]
（16）
酮的反应性略低于醛，但在各种反应条件下仍能有效反应。（全氟烷基）三烷基硅烷与路易斯碱引发剂如TBAF，CsF或K
2 CO
3一起提供可烯醇化和不可烯醇化的酮的全氟烷基化产物。
[4] α，β-不饱和酮通常在TMSCF
3存在下进行1,2-加成（方程式17）。
[22]
（17）
N-烷基醛亚胺或酮亚胺通常在亲核全氟烷基加成中不起反应，因为它们比醛和酮的亲电子性低得多。带有
N-全氟烷基，
N-亚磺酰基或
N-磺酰基取代基的亚胺是亲电子的，足以与TMSCF
3进行三氟甲基化。
[23]通过用甲基亚胺的处理中产生的亚铵盐三氟甲磺酸酯与TMSCF顺利反应
3用醋酸钠或氟化钾（等式18）激活。
[24]
（18）
杂原子亲电子试剂的反应
适合于全氟烷基化的杂原子亲电子试剂的范围非常宽，包括硼，硅，锗，锡，铅，氮和其他元素的化合物。这里给出了少量选定的例子。
卤代膦与TMSCF 3或三氟甲基金属试剂反应，得到三氟甲基膦。例如，以氟化铯作为引发剂的TMSCF 3促进二核苷在磷上的三氟甲基化（方程19）。[25]
（19）
尽管硫酰氯在TASF存在下以中等至良好的收率与TMSCF
3进行三氟甲基化，但是更有效的方法是使用硫氰酸盐（方程式20）。
[26]
（20）
含有卤素或烷氧基配体的过渡金属配合物可以使用TMSCF
3进行三氟甲基化，但这些反应通常比简单的亲核过程更复杂。用（三氟甲基）三乙基硅烷和氟化铯处理氯钯（II）配合物
2得到三氟甲基配合物
3，其在升高的温度下经还原消除，得到取代的三氟甲基化芳族化合物（方程式21）。
[27]
（21）
与其他方法的比较
当连接到高度缺电子的原子或吸电子基团时，三氟甲基和全氟烷基可以作为亲电子试剂。用于该转化的试剂包括三氟甲基硫属元素盐和全氟烷基卤化物，并且亲核试剂的范围包括碳负离子，烯烃，炔烃，甲硅烷基烯醇醚，烯丙基硅烷，烯胺和各种杂原子亲核试剂。[28]
自由基全氟烷基化反应涉及缺电子的全氟烷基的中间体。尽管全氟烷基通常不如可比较的烷基稳定，但空间位阻赋予支化的全氟烷基相当稳定。全氟烷基银试剂的大多数反应可能通过自由基途径进行。例如，取代的芳烃通过自由基途径与三氟甲基银反应，得到组成异构体的混合物（方程式22）。[29]
（22）
过渡金属催化的全氟烷基化反应的范围正在迅速增长，尽管这些反应通常不能归类为亲核全氟烷基化。在高温下，在BrettPhos或RuPhos配体存在下，Pd（dba）
2促进TESCF
3和芳基氯化物的交叉偶联（方程23）。
[27]在没有这些配体的情况下，由于Pd-CF
3键的强度，形成芳基-CF
3键的还原消除相当慢。
（23）
实验条件和程序
典型条件
最广泛使用的用于亲核全氟烷基加成的试剂是（三氟甲基）三甲基硅烷，全氟烷基锂，全氟烷基镁和全氟烷基铜试剂。通常，略微过量的TMSCF 3与亚化学计量的路易斯碱引发剂一起使用，尽管反应性较低的底物可能需要完全等效的引发剂。全氟烷基锂物质在低温下通过锂 – 卤素交换产生，然后立即用亲电试剂捕获; 使用镁 – 卤素交换类似地制备全氟烷基格氏试剂。由1,10-菲咯啉稳定的全氟烷基铜试剂可以直接从TMSR F制备，[30]或者氟化物可以与CuCl和t- BuOK在DMF或NMP中混合，得到稳定的CF 3 Cu。
示例程序[31]
（24）
向冷却至0℃的1-苄基-4-三氟甲磺酰基哌嗪（292mg，1mmol）和6-甲氧基萘-2-甲醛（186mg，1mmol）的THF（1mL）溶液中滴加a。的溶液
吨在THF（1mL）中的-BuOK（112毫克，1毫摩尔）。在1小时内使温度升至室温。将粗混合物用HCl水溶液（
1M，1mL）水解过夜，然后用Et
2 O 萃取。将有机相干燥（Na
2 SO
4）并真空蒸发溶剂。通过色谱（硅胶）纯化粗产物，得到2,2,2-三氟-1-（6-甲氧基萘-2-基）乙醇（233mg，91％）：
1 H NMR（CDCl
3））δ3.23（s，1H），3.93（s，3H），5.16（q，
J = 6.7 Hz，1H），7.18（m，2H），7.53（d，
J = 8.5 Hz，1H），7.75（t ，
J = 8.2Hz，2H），7.84（s，1H）;
13 C NMR（CDCl
3）d 55.8,73.4（q，
J = 32.0Hz），106.1,119.8,124.9（q，
J = 282.0Hz），124.3,127.6,127.7,128.8,129.6（q，
J = 1.2Hz） ），130.2,135.4,158.7;
19 F NMR（CDCl
3）δ-78.2（d，
J = 6.7Hz）。
