的硝酮烯烃[3 + 2]环加成反应是用烯烃或炔烃硝酮，以生成经由[3 + 2]环加成过程异恶唑啉或异恶唑烷的组合。

 

介绍

当硝酮与烯烃或炔烃结合时，[3 + 2]环加成导致形成新的CC键和新的CO键。环加成相对于烯烃的构型是立体特异性的; 然而，C-取代的硝酮的反应中的非对映选择性通常很低。^[2]区域选择性由在反应过程中相互作用的主导前线轨道控制，具有电子上不同的取代基的基质倾向于以高区域选择性反应。该分子的反应形式已被用于合成复杂的多环碳骨架。NO键的减少导致1,3-氨基醇。

（1）

机制与立体化学

硝酮的合成

硝酮最常产生于羟胺的氧化或单取代的羟胺与羰基化合物（酮或醛）的缩合。用于氧化羟胺的最通用的试剂是氧化汞（II）。^[3]

（2）

羰基缩合方法避免了与用两组（α）氢氧化羟胺相关的位点选择性问题。^[4]

（3）

与许多活性硝酮相关的重要问题是二聚化。^[5]通过使用过量的硝酮或增加反应温度来夸大熵因子，实验上缓解了这个问题。

（4）

[3 + 2]环加成

[3 + 2]环加成本身是一个协同的周环过程，其区域化学由硝酮（偶极子）和亲偶极子上的前线分子轨道控制。^[6] 当R’是给电子基团，烷基或芳基时，主要的FMO是亲偶极子的HOMO和硝酮的LUMO。因此，连接这些轨道中的系数最大的原子，预计5-取代的异恶唑烷占优势。在另一方面，当亲偶极是贫电子的HOMO _硝酮 -LUMO _亲偶极 相互作用是最重要的，所述的4-取代的产物是有利的。

（5）

范围和限制

烷基和芳基末端烯烃以高区域选择性反应，得到5-取代的异恶唑烷。这一结果与异构体分布的前线分子轨道（动力学）控制一致：硝酮氧在硝酮的HOMO中具有最大的轨道系数，与烯烃的内碳形成键，其具有最大的烯烃。烯烃LUMO中的轨道系数。^[7]

（6）

1,2-二取代烯烃的构型保持在环加成产物中。与FMO对反应的控制一致，这些底物上吸电子取代基越多，最终在产物的4位。换句话说，在亲偶极子中具有最大LUMO系数的碳（远离吸电子基团）与硝酮氧形成键，其具有硝酮中最大的HOMO系数。^[8]

（7）

炔烃也可在该反应中用作亲偶极物。基于相关FMO预测烯烃环加成产物的规则适用于取代的炔烃以及缺乏电子的炔烃倾向于产生4-取代的产物，而富电子，烷基和芳基炔烃产生5-取代的产物。^[9]

（8）

该反应的分子内变体对于复杂多环框架的合成非常有用。这些反应通常在比分子间环加成低得多的温度下进行。对于分子内反应，区域化学更难以预测：可能产生桥接或融合产物，并且顺式和反式融合环都是可能的。^[10]

（9）

烯烃和硝酮之间的系链中的现有立体中心通常导致产生单一的非对映异构体。在该实施例中，较大的苯基取代基最终在双环系统的外表面上。^[11]

（10）

合成应用

2,3,4,5-四氢吡啶-1-氧化物（THPO）的使用在生物碱和其他天然产物中构建稠合杂环是常见的。（+） – 羽扇豆碱的合成使用甲磺酸盐的扩环重排，提供对靶的快速接近。^[12]

（11）

通过使用硝酮 – 烯烃环加成的独立合成证实羟基甘氨酸（尼古丁的人代谢物）的结构。^[13]

（12）

[3 + 2]环加成物的重排提供（+） – porantheridine。^[14]将环加成物进行氢化，酸水解，氧化，碱水解和环化，得到目标物。

（13）

实验条件和程序

示例程序^[15]

（14）

将C-苯基-N-甲基硝酮（1.00g，7.4mmol）溶解在过量的新蒸馏的乙基乙烯基醚（25.0mL，161mmol）中，并将该溶液密封在厚壁玻璃反应管中。将管在80°加热72小时，然后冷却，并在高真空下蒸发除去过量的乙基乙烯基醚。将残余物进行色谱分离（CH ₂ Cl ₂）以除去未反应的硝酮，然后在145°（1乇）下进行球对球蒸馏，得到黄色油状物（1.19g，78％）。如GLC（SE-30柱/ 140°）和NMR分析所证明的，反应混合物含有50:50的顺式和反式混合物。异构体（保留时间分别为4.0和5.4分钟）。通过柱色谱（120g; 10：1己烷：乙酸乙酯）分离异构体。极性较小的异构体是顺式异构体，而极性较大的化合物是反式异构体。

顺式异构体（油）：¹ H核磁共振（CDCl ₃，200兆赫）δ：1.25（T，J = 7赫兹，3H），2.32（DDD，J = 3，10，和13赫兹，1H），2.55（S ，3H），2.86（ddd，J = 6,10和13 Hz，1H），3.34（t，J = 10 Hz，1H），3.45（dq，J = 7和14 Hz，1H），3.93（dq） ，J = 7和14Hz，1H），5.15（dd，J = 3和6Hz，1H），7.33（m，5H）; IR（CCL ₄）3100-3000（M），3000-2800（VS），1455（S），1370（S），和1100（VS）厘米^-1 ; 质谱（EI），m / z（相对强度）207（M +，4），161（36），118（100），77（75）。肛门。计算。C ₁₂ H ₁₇ NO _{2的分析计算值}：C，69.54; H，8.27; N，6.76。实测值：C，69.44; H，8.10; N，6.69。

反式异构体（油）：¹ H核磁共振（CDCl ₃，200兆赫）δ：1.23（T，J = 7赫兹，3H），2.41（DDD，J = 5，图9和13赫兹，1H），2.57（DD ，J = 6和13 Hz，1H），2.78（s，3H），3.48（dq，J = 7和10 Hz，1H），3.86（dq，J = 7和10 Hz，1H），4.03（dd， J = 6和9Hz，1H），5.16（d，J = 5Hz，1H），7.30（m，5H）; IR（CCL ₄）3100-3000（M），3000-2800（VS），1455（S），1370（S），和1100（VS）厘米^-1 ; 质谱（EI），m / z（相对强度）：207（M +，9），161（100），134（63），118（53），77（48）。肛门。计算。C ₁₂ H ₁₇ NO _{2的分析计算值}：C，69.54; H，8.27; N，6.76。实测值：C，69.37; H，8.10; N，6.77。