减少甚至消除化工生产过程中带来的废料是生态环境保护的需求，更是人类生存环境的需要。因此，如何避免或减少实验室成果产业化过程中三废的排放是科研成果转化为生产力首要考虑的因素。有机反应如果能在环境友好的溶剂中进行并循环使用，不仅可以避免废液排放对环境的污染，而且可明显降低化工生产成本。同时将反应物中的原子尽量保留在有效的产物分子中，实现最佳的原子经济性，更是绿色化学的追求目标，但能在这样的条件下进行的有机反应还是有限的。近日，中国科学技术大学的汪志勇教授课题组通过长期以来发展的磺酰肼水相反应策略，实现了醇水体系中无金属催化一步C-S键和C-N键的同时构建，以较好的原子经济性实现α-磺酰肟无金属催化的合成。
众所周知，很多功能分子中含有C-S键或C-N键，如肟和砜类化合物广泛应用于化学、医药、农药、材料科学等领域。含有C-S键的药物有抗菌药物Biseptol以及抗癌药物Bicalutamide等，含C-N键的分子有分析化学中测定镍的试剂丁二酮肟、第三代头孢菌素抗生素头孢克肟、新型的半合成大环内酯类驱虫药米尔贝肟以及一些天然产物甾体酮肟。同时肟也是构建酰胺、噁唑、腈、肟醚等化合物的前体。砜类化合物主要通过硫脒的氧化来完成，肟的传统制备通过羟胺与羰基化合物的缩合实现。然而，大部分传统方法需要在纯有机溶剂中和金属催化下进行，造成较大的环境污染和金属残留等问题，给药物合成带来不便。
中国科学技术大学的汪志勇教授课题组前期在水相中已经实现烯烃的磺化肟化反应 (Green Chem., 2017, 19, 5794)。但如何从炔烃出发，实现炔烃的磺化肟化反应更是一个挑战。众所周知，化学反应中炔烃比烯烃往往表现得更加惰性。这是因为炔烃中的sp杂化碳原子比烯烃中的sp2杂化碳原子电负性强，前者碳-碳三键比后者碳-碳双键结合得更紧密。因此，炔烃的反应比烯烃的反应往往更具挑战性。该课题组经过不断的努力，终于在醇/水体系中实现炔烃的磺化肟化，以较好的原子经济性和较高产率得到α-磺酰肟类化合物。
磺酰肼常用作磺酰化试剂、硫化试剂和芳基化试剂，然而，人们对磺酰肼还原性质的开发利用较少，更多的合成反应中是将其用作磺酰化试剂，而分子中的肼官能团通常被深度氧化，转变成N2和H2O分子。该课题组通过有效的调控，将磺酰肼中肼基团的还原性同时开发利用，在反应中实现了较高的原子经济性转化。
例如，他们在4.0 mL乙醇和100 μL水的混合溶剂中依次加入对甲基苯磺酰肼（0.25 mmol）、苯乙炔（0.5 mmol）、咪唑（0.375 mmol）、亚硝酸特丁酯（0.5 mmol），100 ℃下反应1.5 h，以78%的收率获得1-苯基-2-对甲苯磺酰基乙酰基肟。他们还通过对照实验及UPLC、GC-MS和UPLC-tof/MS等手段对反应机理进行了详细探究。研究发现，在炔烃反应中，磺酰肼首先被TBN氧化成游离的磺酰肼基，随后释放出游离的磺酰基和联酰亚胺。该联酰亚胺可还原炔烃至烯烃。得到的烯烃和上一步生成的游离的磺酰基反应得到产物。炔烃对还原剂的需求导致联酰亚胺释放，并作为炔烃还原剂得到利用。该反应可在醇/水体系中进行，克量级规模反应的实施以及官能团的有效转化等特性使得该反应符合绿色反应的要求，具有潜在的工业应用前景。
这一成果近期发表在Green Chemistry 上，文章的第一作者是中国科学技术大学的博士研究生王斌。
该论文作者为：Bin Wang, Zicong Yan, Liyan Liu, Jiawei Wang, Zhenggen Zha and Zhiyong Wang
TBN-mediated regio- and stereoselective sulfonylation & oximation (oximosulfonylation) of alkynes with sulfonyl hydrazines in EtOH/H2O
Green Chem., 2019, 21, 205, DOI: 10.1039/C8GC02708K
汪志勇教授简介
汪志勇，中国科学技术大学化学系和合肥微尺度物质科学国家实验室教授，中科院百人计划获得者；1992年于中国科学技术大学获得博士学位，1997年5月-1997年8月在美国Tulane University任访问学者，1997年9月-1999年9月在美国Brandeis University从事博士后研究工作，2003年3月–2003年9月、2004年6月–2004年9月和2005年12月–2006年3月在美国Mount Sinai School of Medicine任合作教授。研究领域主要包括水相纳米催化有机反应、水相不对称合成、水相电化学合成和无卤有机磷阻燃材料的研发；目前已在国际重要刊物发表学术论文190多篇，主持几十项国家基金及省部级基金；主编《实用有机化学高级教程》（高等教育出版社）；为“Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions”（John Wiley & Sons, Inc.）、“Advances in Materials Science Research”（Nova Science Publishers, Inc.）、《有机人名反应、试剂与规则》(化学工业出版社)、《1000个科学难题》（科学出版社）等书写了部分章节。申请发明专利20多项，授权国家发明专利18项，在实验室成果产业化和市场化方面具有丰富的经验。
科研思路分析
Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？
A：如上所述，合成新方法应该具有潜在的工业化转化前景，这与我们课题组在阻燃材料合成新方法的开发及其工业化转化方面是一致的。肟的传统合成方法需要在有毒溶剂中进行，制备方法较为复杂，原料羟胺在大规模使用时也容易发生爆炸，存在环境保护和安全性等制约因素。我们的目标就是利用绿色反应手段，在课题组前期研究的基础上，挑战底物活性更加惰性的炔烃在环境友好溶剂中合成磺酰酮肟的反应，希望做到不仅绿色，而且安全。经过认真设计和大量实验，我们实现了磺酰酮肟又一个新的合成方法，为绿色环保、安全可靠、具有工业化转化潜力的合成方法学提供了一条理想途径。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？
A：该研究中最大的挑战是如何将磺酰肼的适度氧化和炔烃的适度还原相匹配，通过磺酰肼的适度氧化形成磺酰自由基和具有还原性的活性中间体联酰亚胺。因炔烃还原需求，1分子联酰亚胺被1分子炔烃捕获，生成1分子烯烃。同时，来自磺酰肼的磺酰自由基和来自TBN的NO自由基先后与新生成的烯烃发生自由基串联反应，从而得到产物磺酰酮肟。如果氧化剂的量不够，中间体联酰亚胺的量将减少，此时炔烃不能有效还原成烯烃；但是，如果氧化剂的量过多，中间体联酰亚胺的量将增加，炔烃将直接深度还原，生成烷烃，二者都对反应不利。为了更好地调控该反应，我们对磺酰肼反应积累的经验起到了至关重要的作用。此外，这项研究需要一定的药物合成知识，我们团队成员主要来源于化学专业，因此在药物合成方面还需要加强知识储备，未来希望有相关领域的团队可以一起合作，并将这项研究推动到更高的层次。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？
A：该反应可在醇/水体系中进行，克量级规模反应的实施以及官能团的有效转化使得该反应符合绿色反应的特点，具有潜在的工业应用前景。又因为分子中含肟和砜等官能团的化合物广泛应用于化学、医药、农药、材料科学等领域，因此，我们期待该反应的成功实现能够对合成方法学、药物化学、功能材料等相关领域的发展起到一定的推动作用。
