C(sp3)−H键对映选择性地转化为C(sp3)−C(sp3)键可用于构建包含复杂立体中心的分子骨架。氧化条件下过渡金属催化的不对称C−C键形成反应的报道相对较少。尽管Pd(0)催化的烯丙基取代反应可以广泛用于手性C(sp3)−C(sp3)键的构建，但直接不对称烷基化反应尚无报道。现有的方法仅限于一些具有特殊活性的烯烃和亲核试剂反应，主要原因是在酸性、氧化条件下，过渡金属介导的过程中缺少相应的手性配体。以往的C−H键烷基化反应依赖于手性磷酰胺类配体，反应仅具有中等的对映选择性，为了实现更好的不对称诱导，必须加入基于BINOL的手性磷酸。此外，磷酰胺配体对氧化反应条件敏感，需要重复添加催化剂及严格除氧。
近日，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）的M. Christina White教授课题组报道了一种新颖、高度可调(S,S)或(R,R)构型的芳基亚砜-噁唑啉配体，实现了Pd(II)催化烯丙基芳香烃和脂肪族烯烃的不对称C−H键烷基化反应，烯烃底物能和多种亲核试剂反应，并具有优秀的立体选择性（平均>90% ee；10 : 1 d.r.）。Pd(II)/cis-ArSOX体系对控制反应的立体选择性具有重要的作用，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图1. 不对称烯丙基C-H键烷基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
氧化稳定的钯(II)/双亚砜催化体系可以实现普适的烯丙基C−H键烷基化反应，但尚无相应的不对称反应报道。基于前人的工作，作者设想使用手性亚砜结构的配体能获得Pd(II)/cis-(S,S)-ArSOX配合物，其手性环境可能会影响亲核试剂的对映选择性。此外，ArSOX具有高度模块化的特性，人们可以对配体的位阻和电性进行调控，对不同亲核试剂具有更好的适用性。
作者首先以2-硝基四氢萘酮（1）与烯丙基苯（2）之间的不对称烷基化反应作为模板反应对反应条件进行筛选。在(S,R)-ArSOX（L1）参与的不对称烯丙基氧化反应的条件下，烷基化的产率为65%，ee值为−20%（图2，entry 1），使用(S,S)-ArSOX（L2）作为配体对映选择性得到提高（64% ee，entry 2）。使用对甲苯基修饰的亚砜类配体（L3）可以取得类似的结果，但合成更加容易 (entry 3)。酸性的预亲核试剂可在Pd(II)催化剂中OAc-的作用下进行原位去质子化，由此产生的正负离子对可以影响反应的立体选择性。他们对不同阳离子的醋酸盐进行考察，发现Zn(OAc)2作为添加剂，苯/二氧六环作为混合溶剂的条件下，反应的选择性提高到79%（entry 4）。温度降低到5 °C，对映选择性进一步提高（entry 5）。作者还对噁唑啉配体的位阻和电子效应进行考察，发现使用L7作为配体能使对映选择性提高到92%（entry 9）。
图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者以L7作为配体，固定2-硝基四氢萘酮底物，考察末端烯烃的底物适用范围（图3）。不同对位取代的烯丙基芳香烃都能够顺利地参与反应，取代基的电性对该反应没有明显的影响，均能以中等至良好的收率以及优秀的对映选择性得到目标产物，为进一步的衍生化打下基础。含有游离苄醇（3e）的底物也能顺利完成烷基化，没有观察到醇的氧化。各种生物相关的杂环化合物也能成功地与2-硝基四氢萘酮反应，产率良好，对映选择性优秀。值得注意的是，含有螯合和可氧化硫的苯并噻吩（3i）参与反应也取得了良好的产率和优秀的对映选择性（92% ee）。作者接下来考察了四氢萘酮底物，商业可得的5′-、6′-和7′-位O-取代的四氢萘酮（3l，n，p）均可作为亲核活性骨架，6-溴代底物还可用于进一步衍生化（3m）。产物中的酮官能团可以进一步衍生化：如氢化还原、与格氏反应，都能以优秀的非对映选择性得到手性目标产物。
图3. 2-硝基四氢萘酮及烯丙基芳香烃类底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
β-酮酯是一类重要的亲核试剂，可用于合成多种中间体，并迅速构建复杂分子的核心骨架。作者考察了β-酮酯6和7，它们都具有呋喃-3-酮结构，这是一类具有广谱药物活性的天然产物核心骨架。他们使用此前反应中效果最优的SOX配体L5和L7参与反应，得到了中等的对映选择性（74%和70%）。选用含有给电子取代基3，4，5-三甲氧基苯基的噁唑啉配体（L8）可使对映选择性增加到89%（图4，entry 3），引入CF3基团的配体（L9）可使对映选择性进一步提高到91%，且具有良好的反应活性（entry 4）。他们还对Pd(OAc)2/L9配合物进行晶体结构分析，其中存在π−π相互作用，三甲氧基芳基的取代基为向外朝向，由此可能提高了反应的对映选择性。亲核试剂7在L9作为配体时参与反应，得到87%的对映选择性（entry 5），选用优化的配体L10，ee值提高到90%。
β-酮酯6和7烷基化反应的底物适用范围广（图4B），在Pd(II)/L9催化体系下，即使在较低的催化剂负载量（5 mol%）下，亲核试剂6仍具有很高的活性。6-甲氧基和6-氟取代基都可以兼容，反应分别以良好的产率和对映选择性得到烷基化产物9b和9c。对于末端烯烃底物，不同位阻和电性的烯丙基芳香烃底物都可发生烷基化，且具有良好的反应活性和对映选择性。重要的药效团及杂环类化合物，如无保护基修饰的环丙酰胺（9d）、磺胺（9e）、黄樟素（9f）、四氢喹啉（9g）和苯并噁嗪酮（9h）等，都表现出了良好的兼容性。他们还对9e的晶体结构进行分析确定了其绝对构型为R。此外，以往的不对称烯丙基C−H键烷基化反应中不适用的非活化末端烯烃在Pd(II)/ArSOX催化体系下也可以取得良好的产率和中等的对映选择性（9i，9j）。对于含有全碳季碳手性中心的吲哚酮基β-酮酯类亲核试剂（11a），反应也具有中等水平的对映选择性（79% ee）。吲哚酮（11b）的4位进行取代基修饰有利于不对称诱导，该类底物与一系列烯丙基芳香烃（11c，11d）反应，能得到超过90%的ee值。
图4. 和β-酮酯反应的烯丙基苯底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
虽然非手性的脂肪族底物在结构多样性方面受到限制，但相应的手性底物可为复杂结构的C(sp3)-C(sp3)交叉偶联反应奠定了基础。作者作者发现在Pd(II)/L9催化体系下，雌酮衍生物12与亲核试剂6进行不对称烷基化反应，能以89%的产率和16:1的非对映选择性得到产物13a。当使用对映异构体配体ent-L9时，不对称诱导发生反转，以90%的产率得到其非对映异构体（18：1），其绝对立体化学通过单晶结构分析予以确证。吡咯（12b）、Weinreb酰胺（12c）、1,2-二醇（12d）和雄甾酮衍生物（12e）等底物可顺利参与反应，表明Pd(II)/ArSOX体系在手性底物的不对称诱导中也能发挥重要作用。
图5. 非对映选择性的烯丙基C-H键烷基化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
M. Christina White教授课题组发展了一类新型的不对称烯丙基C−H键烷基化催化体系Pd(II)/cis-ArSOX。该催化体系的底物适用性好，反应具有良好的产率和立体选择性。作者将对SOX类配体的催化体系进一步拓展，为经历氧化途径的金属催化反应搭建更广阔的平台。
