过渡金属催化的不对称烯丙基取代（AAS）反应是构建含手性碳-碳键和碳-杂键化合物的一类非常好的方法。与使用更加普遍的钯催化体系相比，铱催化的AAS反应一般得到支链型的烯丙基类化合物。
图1. 过渡金属催化的烯丙基取代反应。图片来源：Chem. Sci.
尽管铱催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）反应在过去几十年中得到了良好的发展，插烯类亲核试剂参与的AAA反应报道却非常少。2014年，Hartwig团队报道了第一例插烯类底物的AAA反应。2015年，Jørgensen团队报道了有机小分子二烯胺活化与铱催化相结合的AAA反应。不久以后，Stoltz团队报道了不饱和丙二酸酯参与铱催化的AAA/Cope重排反应。
香豆素结构是许多天然产物和具有生物活性分子的核心骨架，因此合成该类手性化合物具有很重要的意义。4-甲基香豆素作为插烯类底物参与的不对称反应也引起化学家的关注和研究。2016年，Lautens团队首次报道了铑催化4-甲基香豆素与含氧双环化合物的不对称去对称化反应，得到4-甲基香豆素γ位烯丙基烷基化的产物。不久以后，印度科学研究所的Santanu Mukherjee团队实现了有机分子催化4-甲基香豆素参与Morita-BaylisHillman类型的反应。最近，他们报道了首例铱催化4-甲基香豆素与丙烯酯的AAA反应。他们使用容易制备的线性烯丙基碳酸酯作为烯丙基亲电试剂，在4-甲基香豆素的γ位引入非官能化的烯丙基基团，反应具有优异的产率和选择性。相关工作发表在Chemical Science 上。
图2. 对映选择性的插烯类AAA反应。图片来源：Chem. Sci.
作者首先选择4-甲基香豆素1a和碳酸叔丁基肉桂酯2a作为模板底物对反应条件进行筛选，主要考察一系列手性的膦配体、溶剂和碱对反应结果的影响，最终权衡产率和对映选择性，L1作为配体，二氯甲烷作为溶剂、DABCO作为碱是最佳的反应条件，反应以86%的产率和98:2的对映选择性得到手性产物3aa。
图3. 反应条件的筛选。图片来源：Chem. Sci.
作者首先固定4-甲基香豆素1a，考察碳酸叔丁基烯丙酯2中R取代基对反应结果的影响。当R是芳基取代基或杂环取代基时，反应都能以良好的产率和优秀的对映选择性得到目标产物，然而当R是2位含有取代基的苯，如2,4-二氯取代的苯或是位阻较大的1-萘基时，产物的对映选择性出现大幅度下降，说明大位阻的芳基取代基对反应的对映选择性不利。当R为烷基取代基或烯基取代基时，反应体系同样能以优秀的产率和对映选择性得到目标产物。
图4. 碳酸叔丁基烯丙酯底物适用性的考察。图片来源：Chem. Sci.
作者随后重点考察4-甲基香豆素苯环取代基对反应结果的影响，不管苯环上修饰的是吸电子取代基还是供电子取代基，反应都能以中等到优秀的产率和优秀的对映选择性得到目标产物。
图5. 4-甲基香豆素底物适用性的考察。图片来源：Chem. Sci.
作者接着考察4-甲基香豆素α取代基对反应结果的影响，当X是氰基、酰胺或酯基时，反应都能以优秀的产率和对映选择性得到目标产物。而当X为羧基或未取代时，基本上得不到产物。这些结果表明，α位含有吸电子取代基对反应的重要性。
图6. 4-甲基香豆素α取代基对反应结果的影响。图片来源：Chem. Sci.
为了合成α位无取代基的烯丙基烷基化产物3ma，作者尝试了设计底物1n和1o的烯丙基烷基化/烯丙基消除/脱羧反应合成3ma，然而并没有成功，只得到副产物1m。作者还尝试了通过底物1n的脱羧烯丙基转移反应构建3ma，同样只能得到副产物1m。最终，作者通过产物3ja的水解/脱羧两步反应迂回合成了产物3ma，在转化过程中，产物的对映选择性没有受到任何影响。
图7. α位无取代基产物的合成。图片来源：Chem. Sci.
为了证明反应的实用性，作者进行了克量级规模制备的研究，并进行了一系列的产物衍生化实验。他们选择1a和2a作为模板反应参与克量级规模的合成，最终以88%的产率和95:5的对映选择性得到产物3aa，其对映选择性可通过一次重结晶提高到98:2。化合物3aa可氧化为环氧化合物5，又可在碱性条件下通过逆Knoevenagel缩合/水解反应，以63%的产率得到化合物4。此外，化合物3aa先通过Pd/C催化双键氢化得到化合物6，其再与硫反应得到三环手性化合物7。化合物3aa也可与丙烯酸酯在Grubbs-II催化剂的作用下进行烯烃复分解反应，得到不饱和酯8。
图8. 克量级规模的制备以及产物的衍生化实验。图片来源：Chem. Sci.
作者提出如下反应机理，铱催化剂首先与配体作用得到中间体A，接着发生配体解离得到物种B，B再与碳酸叔丁基烯丙酯配位/氧化加成/脱羧得到π烯丙基铱中间体C。D接着对C进行加成反应得到物种E，产物从金属中心解离，重生物种B完成催化循环。
图9. 反应可能的机理。图片来源：Chem. Sci.
总结
Santanu Mukherjee团队报道了首例铱催化4-甲基香豆素与碳酸叔丁基烯丙酯的不对称烯丙基烷基化反应，无需预活化4-甲基香豆素，便可在底物中引入非官能化的烯丙基，高效构建一系列手性的香豆素类化合物。该催化体系可成功用于克量级规模的合成，产物经过简单的化学转化可合成一系列衍生化。作者还将探索其他插烯类型的亲核试剂，以期对该催化体系做进一步拓展。
