烯醇化物是一种重要的有机合成中间体。通常情况下，羰基化合物的α位官能化可通过相应的烯醇化物与亲电试剂反应实现。然而，在羰基α位选择性地引入两个官能团形成偕二取代的羰基化合物仍极具挑战性。传统的策略是采用先后两次攫氢的途径形成烯醇化物，随后与亲电试剂反应来实现，但在实际操作中很难控制反应的区域选择性。另一种同时在羰基α位引入两个官能团的方法是通过α-重氮羰基化合物分别与亲电、亲核试剂反应，但α-重氮羰基化合物在制备时存在危险，反应条件也非常苛刻，因而限制了多种官能团的兼容性。还有一种可能的方法是制备相应的α,α-双烯醇化物活性物种与亲电试剂反应，这种策略曾经在烯醇化学中得到应用。最近，英国华威大学的Graham Pattison教授课题组从偕二硼烷出发，攫氢后与酯类化合物作用形成α,α-二硼烷取代的酮，该中间体可作为α,α-双烯醇化物等价体进一步与卤代烷烃和氟化试剂等亲电试剂反应，从而高效地在羰基的α位同时引入两个官能团。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图1. 羰基α位引入两个官能团的研究背景和设计思路。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
有机硼化合物是一种稳定无毒的亲核试剂，它可以通过空p轨道的超共轭作用稳定α-碳负离子。偕二硼烷可通过LiTMP等强碱攫氢实现α位去质子化，锂化的偕二硼烷试剂与酯类化合物作用可形成α,α-二硼烷取代的酮。作者首先考察二氟化反应，尝试在羰基的α位引入两个氟原子。以往报道的合成α,α-二氟化羰基化合物的方法包括二氟烷基官能团CF2H及CF2X参与的交叉偶联或者自由基加成反应、二氟卡宾或二氟烷基金属试剂参与的加成反应、二氟化1,3-二羰基化合物的裂解等。从烯醇化物出发，最终在羰基的α位引入氟原子往往仅能得到单氟取代的产物，基于氟原子对sp2杂化碳负离子的去稳定化作用，很难通过氟代烯醇化物中间体引入第二个氟原子。作者发现当使用芳香甲酸酯和偕二硼烷作为底物，以NaHMDS作为碱，随后加入商品化的NFSI作为亲电氟化试剂，可以顺利地在羰基的α位引入两个氟原子。作者还对底物的适用范围进行考察，芳香环上不同的取代基如卤素、硼酸酯、三氟甲基、末端烯基以及环丙基等都能很好地兼容。吡啶等杂芳香甲酸酯也可以参与反应。值得一提的是，简单的偕二硼烷（1d）也能很好地反应，没有观察到过度氟化的副产物。
图2. 芳基甲酸酯参与的二氟化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
对于含有α-H的羧酸酯底物，反应中需要使用碱性更强的LiTMP作为碱代替NaHMDS，攫取偕二硼烷的α-H形成相应的碳负离子，随后与羧酸酯发生亲核加成-取代得到二硼烷取代的酮，进而参与后续的二氟化反应。
图3. 含有α-H的羧酸酯参与的二氟化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
除了氟原子外，作者还尝试使用其他的亲电试剂与α,α-二硼烷取代的酮反应。考虑到偕二甲基在药物化学研究中的重要应用，作者决定尝试在羰基α位引入两个甲基，发现使用CH3I作为甲基化试剂可以实现这一过程。与之前提到的氟化反应类似，对于不含α-H的芳基甲酸酯底物，反应以NaHMDS作为碱；对于含有α-H的羧酸酯底物，反应则需使用LiTMP作为碱。反应具有良好的收率，不同官能团如吲哚、卤素、氨基、酯基以及环丙基等都能很好地兼容。
图4. 羧酸酯α位的双甲基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还发现，使用三氯异氰脲酸作为氯化试剂可以顺利地在羰基α位引入两个氯原子。
图5. 羧酸酯α位的二氯化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了深入了解反应中的烯醇硼烷中间体，作者还设计了相应的核磁共振波谱实验进行探究。他们将4-三氟甲基苯甲酸乙酯与(B(pin))2CH2、NaHMDS混合于50 ℃的d8-THF中反应，1H NMR跟踪观察到δ = 4.11 ppm的展宽单峰，其归属于烯醇化物α-H的化学位移，但对于α-硼烷取代的羰基化合物来讲去屏蔽化效应过强。HSQC谱图表明，相应1H的对13C化学位移为δ = 78 ppm，对应于烯醇化物中的富电子C；HMBC谱图观察到δ = 152 ppm以及δ = 181 ppm的特征峰，与文献中报道烯醇硼烷的数据基本吻合。
通常情况下，烯醇硼烷很难与烷基化试剂反应，如CH3I，除非硼烷以超共价的硼酸盐的形式存在。作者通过11B NMR谱跟踪，发现烯醇硼烷在大约δ = 5 ppm处出现特征峰，表明反应过程中硼中心与酯发生亲核加成取代后离去的烷氧负离子配位形成B(OR)4-物种，由此解释了碘甲烷在甲基化过程中表现出的高反应活性。
图6. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
——总结——
Graham Pattison教授发展了无过渡金属参与的羰基化合物的区域选择性偕双官能化反应。反应以羧酸酯作为前体，与偕二硼烷偶联后形成α,α-双烯醇化物等价体，该物种可用于在羰基的α位高效地引入两个氟原子、甲基及氯原子。反应具有良好的产率和选择性，官能团兼容性好。作者还通过核磁共振波谱对反应中可能的中间体进行了研究，并进一步设想利用该α,α-双烯醇化物等价体发展更多的双官能化反应。
