羰基保护基的制备与脱除方法
羰基(C=O)碳原子是sp2杂化, 形成的三个sp2杂化轨道中的一个杂化轨道和氧原子形成δ键，未杂化的p轨道和氧原子的p轨道平行重叠成π键，二者共同形成碳氧双键(>C=O),由于氧原子的电负性(3.44)比碳原子(2.55)大，所以π键电子偏向氧原子一边，氧原子带部分负电荷，羰基碳原子带部分正电荷，故羰基碳原子容易受到亲核试剂进攻。与碳原子相连的三个原子处于同一个平面，平面构型对试剂进攻的阻碍较小，这一性质进一步决定了羰基具有较高的反应活性。
羰基结构羰基π键
在一个多步合成方案中，有时我们希望羰基能“暂时”不参与反应，但是由于羰基反应活性高，容易受到各种亲核试剂的进攻，包括有机金属试剂(如金属锂试剂和格式氏剂)、金属氢化物(如硼氢化钠、四氢铝锂，DIBAL等)、酸、碱、催化剂等，这时就涉及到羰基的保护。
羰基的反应活性主要受位阻和碳原子电子云密度影响，电子云密度小、位阻小则活性高，保护羰基就是要降低其反应活性以免它受到亲核试剂的进攻。一般来说，羰基化合物的活性：醛>酮，非共轭羰基 >共轭羰基，大致来讲有以下规律：脂肪醛>芳香醛 >无环酮和环己酮>环戊酮>α,β不饱和酮>α,α二取代酮>>芳香酮。由于不同羰基活性差异性，如果一个分子中同时含有两个或者两个以上的羰基，选择性的保护其中一个是可以实现的。同样，一个分子中含有不同的羰基保护基，其稳定性也有差异，选用适当的方法选择性的脱保护也是可能的。
羰基保护基的制备和脱除方法
羰基保护方法有以下几种：1)缩醛(酮)法；2)硫代缩醛(酮)法；3)烯醇醚法；4)烯胺法；5)肟、亚胺、还原成醇及其他方法。其中醛酮与醇可以通过还原/氧化而互相转化，羰基化合物还原成醇一般以硼氢化钠/甲醇体系最为多见，具有反应快、收率好的优点；醇氧化成羰基化合物则有多种选择如PCC，DMP，MnO2等，具体方法可以参考相关章节。如果羰基还原所得的醇羟基对后续步骤没有干扰，此法有时也不失为一种较为方便的选择，不过由于醇羟基具有一个活泼氢，对许多反应会有干扰作用，单纯把羰基还原成醇作为保护策略不常用。亚胺的反应活性太高，单纯用于羰基保护也不常见；肟由羰基与盐酸羟胺于吡啶中反应反应生成，可在氧化、还原或者水解条件下除去又回到羰基，肟用于羰基保护可参见相关综述[1]，但是由于肟还带一个呈酸性的氢原子和具有一定反应活性的碳氮键，一般在强酸性条件下加热水解脱除，条件较苛刻，所以肟应用于于羰基保护也不是太多。在实际合成工作中，具体选择何种保护形式，要综合考虑需要保护的羰基的反应活性，以及脱除保护基所使用的条件对分子中其他基团的兼容性。本文将就最常见的几种保护法—-缩醛(酮)法、硫代缩醛(酮)法、烯醇醚法和烯胺法一一说明。
缩醛(酮)法–非环状缩醛(酮)
羰基保护以缩醛(酮)法最为常见，缩醛(酮)又分非环状的和环状的两种。形成缩醛(酮)后，碳原子由sp2杂化变成sp3杂化，空间成四面体结构，位阻较先前的平面结构更大，其反应活性降低，它对水、碱和亲核试剂稳定的。
非环状的缩醛(酮)由醛酮在催化剂作用下与醇(如甲醇、异丙醇、苄醇等)脱水而成，常用的酸催化剂有无水氯化氢[2]、对甲苯磺酸[3]、樟脑磺酸[4]、草酸[5]、分子筛[6]、氯化锌[7]、酸性树脂[8]等，对于一些活性较差的羰基化合物可以采用原甲酸酯代替醇[9]从而实现缩醛(酮)化。典型的非环状缩醛(酮)如：
非环缩醛(酮)一般在酸性条件下水解脱除，质子酸或者Lewis酸如盐酸、硫酸、醋酸、TFA、TsOH、吡啶对甲苯磺酸盐[10]、TMSCl[11]、硅胶[12]、四丁基碘化铵[13]和碘[14]等均可实现这一过程。其速度很大程度上取决于碳原子上取代基的影响，一般而言，羰基活性越高，越容易形成缩醛(酮)，相应的脱保护过程也越难。如羰基活性：
以二乙基缩醛(酮)为例，其脱除速度正好相反，下列k H+值反应了其水解难易程度[15]：
所以运用合适的条件而选择性的脱除一个缩醛是可能的，如[16]：
简单的缩醛(酮)对酸不稳定，如果分子中还含有对酸敏感的基团，形成简单的缩醛(酮)可能会带来麻烦，如果采用一些特殊取代的醇或者二醇与羰基所形成的这时一些脱除条件更加温和的非环缩醛(酮)具有非常重要的意义，如：
非环状缩醛(酮)中以二甲基缩醛(酮)最为常见，常见的形成条件有：MeOH/无水HCl; MeOH/NH4Cl;MeOH/Lewis酸;对于活性较低的醛酮可以用原甲酸三甲酯来代替甲醇而顺利反应。二甲基缩醛(酮)对酸不稳定，一般在酸催化下脱除，质子酸或者Lewis酸如盐酸、硫酸、醋酸、草酸、TFA、TsOH、TiCl3、SnCl2、硅胶和ZnCl2等均可脱除。
应用举例1
A solution of 2-bromobenz aldehyde (20.0 g,108 mmol) in MeOH (50 mL) was refluxed in the presence of NH4Cl (286mg, 5.35 mmol) overnight. After cooling, sat aq. NaHCO3 was added.The reaction mixture was extracted with Et2O, washed with sat aq.NaCl solution, and dried over anhydrous Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by distillation under reduced pressure to give the acetal (22.1 g, yield 95%) as colorless oil. (F. Takeo, B. Jeffrey. J. Am. Chem.Soc., 2009, 131, 3864)
应用举例2
To a solution of alkene (2.04 g, 8.99 mmol) and trimethoxymethane (20.0 mL, 182mmol) in methanol (80 mL) was added 4-methylbenzenesulfonic acid monohydrate (pTsOH.H2O) (855 mg, 4.50mmol). The resulting mixture was heated to reflux. After 14 h, the reaction mixture was cooled to rt, excess methanol was removed under reduced pressure, and the reaction mixture was poured into a solution of sat. aq. NaHCO3 (200mL). The mixture was diluted with DCM (50 mL) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (3*50 mL). The combined organic layers were dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (2:1 to 1:1 hexanes:EtOAc) to afford ketal (2.42 g, 99% yield) as an orange oil. (Z.Liansuo, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 8877)
【参考文献】
[1] A.R. Hajipour, S. Kohee, A. E. Ruodo, Org.Prep.&Pro.Int.,2003,35,529.
[2] F. A. J. Meskens, Synthesis,1981, 501.
[3] M. Hideaki, N. Mitsutaka, Heterocycles,1990, 31, 691.
[4] I. Shigeru, A. Yusuke, F. Teppei, Heterocycles,2009, 50, 721.
[5] C. Richard, M. Michael, et al. J. Organome.Chem., 1990, 398, 117.
[6] N. Tore, B. Udo, J. Org. Chem., 2003, 68, 9394.
[7] R. Anupam, R.Matiur, et al. Synth. Commu., 2009, 39, 590.
[8] Z. H. Joseph, S. E.Charles, et al. J. Org. Chem., 1990, 55, 319.
[9] V. Uwe, H. Rudolf. J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1: 1990, 11, 2919.
[10] S. B. Amos, K. Naoki, et al. J. Am.Chem. Soc., 2003, 125, 27, 8228.
[11] A. Rodriguez,M. Nomen, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8563.
[12] T. J. Du, Q. P. Wu,H. X. Liu, et al. Tetrahedron, 2011,67, 1096.
[13] M. Sophie, H.Cecilia, et al. Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21, 1374.
[14] J. W. Sun, Y. M. Dong,et al. J. Org.Chem., 2004, 69,8932.
[15]D. P. N. Satchell, R. S. Satchell, Chem.Soc.Rev.,1990, 19, 55
[16]S. Takenori, S. Tsuyoshi, Angew. Chem.Int. Ed. Engl, 2012, 51, 5443.
