发展非活化脂肪族C-H键的催化官能化一直是有机合成领域重要的挑战。目前，人们已发展了一系列碳氢化合物选择性C(sp3)-H键氧化形成C-X键（X = O, N, B, F, Cl）的方法，其产物可用作C(sp3)-C键偶联的前体。而从非活化的碳氢化合物出发，直接形成C-C键更是极具吸引力（图1A）。然而，大多数非活化烷烃分子间C-C键形成的催化过程都需要使用带有配位导向基团的底物，或使用大过量的底物，由此限制了其在合成中的应用。Rh催化C(sp3)-H键对类卡宾的插入反应是无导向基团参与形成C-C键的重要方法，但该反应仅限于构建特定类型的C-C键。
近日，普林斯顿大学化学系的Abigail G. Doyle教授课题组结合Ni和光氧化还原催化体系，实现了非活化C(sp3)-H键与氯甲酸酯的偶联。该反应对一系列原料化学品如环烷烃及非环烷烃、甲苯以及后期中间体化合物均适用，仅需要3当量的C-H键供体便可在温和的条件下形成分子间的C-C键。反应经历了自由基机理，区域选择性可通过键的强度和极性进行预测。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图1. C(sp3)−H键直接形成C-C键。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在过去的几年里，Ni和光氧化还原催化体系的组合已经成为从C(sp3)-H构建C(sp3)-C键的一种模块化策略。其中Ni催化剂可通过两种不同的途径攫取C-H键的H产生碳中心自由基并进一步官能化：富电子胺发生氧化单电子转移(SET)/去质子化，缺电子胺和醚发生H原子攫取（HAT）。作者最近发现了一种利用Ni/光氧化还原催化体系形成氯自由基来促进醚α位C(sp3)-H键芳基化的策略（图1B），尽管氯自由基能够从非活化的烷烃中攫取C-H键（HCl BDFE 97 kcal/mol；环己烷BDFE 91 kcal/mol），但环己烷与芳基氯化物的交叉偶联只有在底物大过量（10当量）时才取得中等产率（产率为44%）。
在此基础上，作者利用当量的底物进行了C(sp3)-H键交叉偶联反应的研究。在芳基化反应中，产物苄位的C(sp3)-H键明显弱于起始原料的C-H键，由此可能导致氯自由基的过度官能化或无用消耗。由于氯自由基是一种亲电氢原子受体，使用缺电子的偶联底物（如氯甲酸酯）可抑制自由基氯化反应中基于极性效应的竞争性HAT过程（图1C），氯甲酸酯在C(sp3)-H键官能化反应中具有十分重要的作用，可用于直接构建羰基衍生物。此外，氯甲酸酯廉价易得，且容易对镍进行氧化加成。
图2. 碳氢化合物为底物形成酯的光消除机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
根据先前的机理研究和文献报道，作者提出了如图2所示的C(sp3)-H官能化可能的催化循环。氯甲酸酯对(dtbbpy)Ni0 (1)氧化加成得到(dtbbpy)NiII[(CO)OR](Cl) (2)，同时，体系在可见光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (3)的参与下进行可见光照射，形成长寿命的激发态物种4，其可作为有效的单电子氧化剂氧化2，随后可见光照射瞬态的(dtbbpy)NiIII[(CO)OR](Cl) (5)促进氯自由基的光消除，快速地从脂肪族底物攫取氢原子，生成碳中心自由基 (7)。自由基对NiII物种加成得到8，还原消除得到酯产物，IrII (10)发生单电子转移得到NiI (9)重生镍/光氧化还原催化体系。
作者以氯甲酸苯酯与环己烷的反应为模板反应，在以往报道的条件下（10% Ni催化剂，2% Ir光催化剂，10当量环己烷，2当量K3PO4，0.04 M苯溶液），产率仅为14%。经过深入的研究，反应使用0.5 mol%的Ir光催化剂3和4 mol%的Ni催化剂，48小时后以66%的产率得到酯12。烷烃：氯甲酸酯为3：1时取得最高产率（entry 2）。控制实验表明，C(sp3)-H键官能化过程既需要Ni和Ir光催化剂，也需要可见光参与，反应温度是获得高产率的关键（entry 3-8）。值得注意的是，钨酸钠以及少量硅酸钠的加入会加速反应（entry 1、9和11）。使用近紫外光可使高价钨酸盐达到电荷转移激发态，导致反应效率降低。在所有反应条件下，反应都会形成碳酸二苯酯(13)，这是氯甲酸酯与碱反应产生的副产物。
图3. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最佳反应条件下，作者考察了C-H键交叉偶联反应的底物适用范围（图4），首先考察不同氯化物偶联底物对反应的影响，氯甲酸苯酯的对氟衍生物和对甲氧基衍生物均可顺利地对环辛烷（15和16）进行C-H键官能化。在相同的反应条件下，使用酰氯代替氯甲酸酯参与反应，可分别以55%和52%的产率得到相应的芳香酮17和脂肪酮18。此外，4-吗啉羰基氯化物参与反应能以15%的收率得到相应的酰胺产物19，表明这种方法可用于直接酰胺化。
图4. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还考察了非官能化烷烃参与C(sp3)-H键偶联的反应情况，环大小为5~15的环烷烃都能以较高的产率形成C-C键（12，20-22）。四甲基硅烷具有很强的C(sp3)-H键（BDFE = 96 kcal/mol），反应的产率为51% (24)。作者同样对非环状烷烃的官能化过程进行研究，不同的C(sp3)-H键位点均可发生反应，产物比例与C-H键攫氢的速率相关。戊烷以68%的总收率（25 α：β：γ= 1：8：4.6）优先在β位发生官能化。2-甲基丁烷在β位优先发生官能化，产率为53% （27 α：β：γ：δ=1.3：9：6：3.1）。2-甲基丁烷的Evans–Polanyi图（Ea=α∆G°+β）呈线性关系，其α值为0.44，而氯自由基HAT的αCl=0.45。因此，虽然C-H键酯化反应得到区域异构体混合物，但其区域选择性是可以预测的。
图5. C(sp3)−H键攫取选择性的分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
由于甲苯和烷基苯是丰富而廉价的商品化原料，作者还研究了其作为酯化反应底物的反应情况（28-39）。在酯化反应中，甲苯及其非环衍生物和环状衍生物都能以较好的产率生成C-C键。这些反应的区域选择性体现了极性效应的影响。对位取代的乙基苯修饰吸电子取代基时苄位官能化的效率降低（30-35）。此外，作者还对苄位官能化的相对速率进行了Hammett-Brown分析，发现富电子的底物比贫电子底物的C-C键形成速率更快（图4B）。小的ρ值预示着攫氢时高度放热，甲苯自由基氯化反应的ρ值在-0.5到-1.0之间，由此解释了产物29、37-39高区域选择性的成因。
反应的选择性体现了极性效应和自由基稳定性的相互作用。在双催化体系下，从四元氮杂环到十二元冠醚的环酰胺和醚类底物都能成功地转化为α-氨基和α-氧基酯40和43。环戊酮和环戊基羰基腈等具有吸电子基的环状碳氢化合物形成C-C键具有可预测的高选择性，得到β-官能化产物44和γ-官能化产物45，产率分别为73%和79%。对于非环状酮而言，反应位点由一级位点变为二级位点时，γ官能化的选择性提高（46 vs 47：22% vs 54%），同样，当反应位点从二级位点变为三级位点时，49和50γ位的选择性也随之提高。作者还探究了该方法在合成后期官能化中的应用。Sclareolide的选择性C(sp3)-H键氧化反应发生在富电子和空间位阻较小的亚甲基位点，以40%的总收率得到产物51，该结果与大多数过渡金属催化的反应正交。梯烷类化合物可与1.8当量的酰氯反应，而在Mn(TMP)Cl催化剂体系中，反应先形成40%的氯化物，并需要额外的步骤才能形成C−C键。
总结
Abigail G. Doyle教授课题组报道了一种从非活化C(sp3)-H键直接合成羰基衍生物的普适策略，该方法可用于早期和后期的合成，且区域选择性可预测。反应经历了氯自由基攫氢的过程，为烷烃作为底物实现C-C键偶联提供了一种有效的方法。作者将进一步对该反应的机理进行深入探究，以期更好地控制C(sp3)-H键官能化的区域选择性。
