α-芳基腈是药物、生物活性分子的常见片段，还可以进行多种衍生化。通过简单的水解或还原，α-芳基腈可以转化为附加值同样较高的α-芳基酰胺、α-芳基羧酸、α-芳基酮、β-芳基伯胺。因此，α-芳基腈的制备成为有机合成化学的重要研究方向之一。

图1. 反应的意外发现

最近，浙江师范大学彭勃课题组的硕士研究生尚利在制备三芳基硫鎓盐的过程中，意外发现反应得到了少量α-芳基乙腈3aa（图1）。乙腈作为溶剂在反应过程中引入到苯环（亚砜的邻位）。作者意识到，这一意外发现可能为α-芳基腈化合物提供新的合成策略，由此他们开始了对该反应的研究。

图2. 反应条件的优化

课题开展初期，他们发现在不使用碱的情况下，反应没有得到目标产物，于是推测该反应可能经历了一锅法两步反应，包括三氟甲磺酸酐（Tf2O）的引入以及碱的使用。由于起初他们对这两步反应没有很好的理解，难以对每一步反应进行单独优化，更无法获取关键中间体I的形成条件。但转变思路，他们通过监测最终产物3ab的产率，综合优化两步反应，回避直接制备中间体I的困难，最终成功得到最优反应条件（图 2）。

图3. 可能的反应机理

随后，他们将最优反应条件用于制备反应中间体I，并在低温下，通过核磁共振表征推测出中间体I的结构（图3）。作者同时发现，中间体I不稳定，在室温下会迅速分解。此外，海南师范大学常勇慧老师以密度泛函理论（DFT）对整个反应过程进行了理论计算，推测该反应主要经历三个过程：（1）Tf2O与二苯基亚砜、腈类化合物的亲电组装过程，形成中间体I；（2）碱攫取中间体I中的质子，形成烯酮亚胺硫鎓盐中间体II；（3）中间体II迅速通过[3,3]-sigmatropic重排形成中间体III，最后恢复芳香性得到产物3aa。

图4. 底物普适性考察

接下来的研究表明，该反应具有底物适用范围广、选择性高的特点（图4）。反应对多种官能团具有良好的兼容性，烷基卤代物、炔基溴、醚、酯、酮、氰基等官能团在该反应中都能很好地兼容。

图5. 手性碱诱导的不对称α-芳基化反应

此后，他们通过放大反应规模考察了反应的实用性，并对反应产物进行了多样化修饰，成功将该方法应用于药物扎托洛芬关键中间体的制备。但最令人兴奋的是不对称芳基化的初步探索（图5），他们通过引入手性金鸡纳碱，得到了对映体过剩的产物3ab（er = 57/43）。这一结果从概念上证实了手性碱诱导的立体选择性亲电重排的存在，为开发相应的不对称芳基化反应奠定了基础。该项研究还将带动基于“S-N”断裂的[3,3]-sigmatropic重排反应的发展，而相关的亲电重排反应也将成为Claisen重排反应的独特分支。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society，浙江师范大学的硕士研究生尚利、海南师范大学的常勇慧老师为本论文共同第一作者。

该论文作者为：Li Shang, Yonghui Chang, Fan Luo, Jia-Ni He, Xin Huang, Lei Zhang, Lichun Kong, Kaixiao Li and Bo Peng