苯醚甲环唑
苯醚甲环唑，ISO通用名称：Difenoconazole，化学名称：顺,反-3-氯-4-[4-甲基-2-（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-1,3-二噁戊烷-2-基]苯基4-氯苯基醚（顺,反比例约为45:55）
CAS登记号：119446-68-3，分子式：C19H17Cl2N3O3，理化性质：原药为白色固体，熔点76℃，沸点220℃/0.03mmHg，蒸气压120mPa(20℃)。溶解性（20℃）：水3.3mg/L，易溶于有机溶剂。其他名称：恶醚唑、敌萎丹、二芬恶醚唑。商品名：思科、世高。
苯醚甲环唑是由汽巴-嘉基（现先正达）公司开发的新型、高效、安全的三唑类杀菌剂。主要抑制病菌细胞麦角甾醇的生物合成，从而破坏细胞膜结构与功能，具有安全、高效、广谱、低残留、持效期长、适配性强等特点，叶面喷雾和种子处理皆可，主要用于果树、蔬菜、小麦、马铃薯、豆类、瓜类等作物，对蔬菜和瓜果等多种真菌性病害具有很好的保护和治疗作用。
苯醚甲环唑1989年首先在法国上市，1998年其全球销售额为0.45亿美元，2003年1.10亿美元，2005年1.35亿美元，2007年1.95亿美元；2009年2.10亿美元，2004-2009年的复合年增长率为10.90%；2011年销售额为2.55亿美元；2013年销售额为2.90亿美元，2003-2013年10年间的复合年增长率为10.18%；2014年其全球销售额为3.00亿美元。显然，苯醚甲环唑属于热点杀菌剂品种。
苯醚甲环唑熔点为76℃，属于低熔点化合物，低熔点化合物开发悬浮剂是近几年制剂研发的一个重点、热点，也是难点。
1 苯醚甲环唑登记情况
苯醚甲环唑单剂及混配制剂中登记的剂型有：水分散粒剂、悬浮剂、水乳剂、微乳剂、悬乳剂、乳油、超低容量液剂、可湿性粉剂、悬浮种衣剂、种子处理悬浮剂。截止到2017年2月底，苯醚甲环唑原药34个登记，单剂261，单剂中悬浮剂占50个，登记含量为10～40%，混配制剂300个，其中混配制剂中悬浮剂占116个，苯醚甲环唑含量为5～25%，见表1。
表1 苯醚甲环唑及复配制剂登记情况
| 名称 | 个数 | 比例 | 含量 |
| 原药 | 34 | 5.7% | 92%、95%、96.5%、97%、98% |
| 单剂 | 261 | 43.98% | 3～60% |
| 单剂悬浮剂 | 50 | 8.4%（占单剂的19.2%） | 10～40% |
| 复配制剂 | 300 | 50.4% | 4.8～75% |
| 复配悬浮剂 | 116 | 19.5%（占复配的38.7%） | 5～25% |
| 合计 | 595 |
苯醚甲环唑制剂登记中，单剂悬浮剂50个，含量10～40%，复配制剂中悬浮剂登记116个，涉及15个复配对象，116个登记。见表2。
表2 苯醚甲环唑及复配悬浮剂登记情况
| 名称 | 数量 | 含量 | |
| 苯醚甲环唑单剂悬浮剂 | 50 | 10%、15%、25%、30%、40% | |
| 苯醚甲环唑 | 氟环唑 | 1 | 30%（苯醚甲环唑15%、氟环唑15%） |
| 嘧菌酯 | 64 | 325g/L为主（苯醚甲环唑125g/L、嘧菌酯200g/L） | |
| 吡唑醚菌酯 | 6 | 30%为主（苯醚甲环唑15%、吡唑醚菌酯15%） | |
| 丙环唑 | 14 | 30%（苯醚甲环唑15%、丙环唑15%） | |
| 多菌灵 | 4 | 20～50% | |
| 氟唑菌酰胺 | 2 | 12%（苯醚甲环唑5%、氟唑菌酰胺7%） | |
| 己唑醇 | 3 | 30%（苯醚甲环唑25%、己唑醇5%） | |
| 代森锰锌 | 1 | 30%（苯醚甲环唑10%、代森锰锌20%） | |
| 咪鲜胺 | 3 | 25～30% | |
| 醚菌酯 | 7 | 23～40% | |
| 霜霉威 | 1 | 63%（苯醚甲环唑9%、霜霉威盐酸盐54%） | |
| 肟菌酯 | 2 | 40%（苯醚甲环唑20%、肟菌酯20%） | |
| 戊唑醇 | 3 | 40～45% | |
| 甲基硫菌灵 | 2 | 40%（苯醚甲环唑 5%、甲基硫菌灵 35%）
50%（苯醚甲环唑 8%、甲基硫菌灵 42%） |
|
| 噻呋酰胺 | 3 | 27.8%（苯醚甲环唑 13.9%、噻呋酰胺 13.9%） | |
以苯醚甲环唑与嘧菌酯复配为例，一共登记64个产品，含量与配比各不相同，苯醚甲环唑︰嘧菌酯配比有：12%︰18%；12.5%︰20%；14%︰19%；18%︰30%；18.5%︰11.5%；18%︰12%；12%︰20%；15%︰25%；8:%︰22%；15%︰30%；12%︰24%；10%︰16%；125g/L︰200g/L；2217g/L︰108g/L。产品复配比例的科学性、可行性值得商榷，配方研发和质量稳定也是面临的一个重点难题。开发产品前，对活性成分的理化性能、防治对象、防治效果等的评价都是必不可少的，是需要科学论证和不断实验的。
2 低熔点原药制备悬浮剂存在的问题
2.1 悬浮剂不稳定状态及理论
农药悬浮剂是由不溶或难溶于水的原药固体颗粒，以湿法研磨手段分散于水介质中形成的多相悬浮分散体系，其分散相与分散介质间存在较高的相界面能，属热力学不稳定体系，因而悬浮体系中原药颗粒有自发相互聚结以降低其表面积的趋势，即聚结不稳定性。基于悬浮剂的热力学、动力学不稳定性，存放过程中易发生以下现象：（1）因重力作用导致分层和粒子沉积现象。（2）粒子间因存在相互作用而引起聚结现象。（3）奥氏熟化，即粒子在体系中出现晶体长大现象。图1为微粒间相互作用示意图。
图1 微粒间相互作用示意图
悬浮体系中存在粒子布朗运动，并且在色散力和范德瓦尔吸引力的作用下，悬浮剂更容易形成链状或链团的网络状聚集体，从而更易发生（絮团状）聚凝或聚集。当产品在贮存过程中颗粒间聚集体合并变大而聚集时，将会导致制剂产品的沉淀和结块而失效。对悬浮剂的不稳定状态通过示意图简述如下图2：
(a)稳定状态的悬浮体系，单个粒子分散悬浮在水相中，无分层和沉淀；
(b)形成链状的絮凝状态；
(c)形成团状的强絮凝状态；
(d)表示悬浮体系形成网络状的强絮凝状态，一般在浓度很高时会形成链状及交叉链团状的网络状的聚凝或聚结；
(e)形成桥连的絮凝状态；
(f)形成空缺的弱絮凝状态。
图2 不稳定性状态示意图
2.2 低熔点悬浮剂不稳定因素分析
一般来说原药制备为悬浮剂应该具备如下条件：熔点大于60℃，最好能高于100℃、水中溶解度小于100mg/L，在水溶液中稳定。有些原药熔点在60℃左右，如高效氯氰菊酯64℃～71℃、苯醚甲环唑76℃、吡唑醚菌酯63.7～65.2℃、二甲戊乐灵熔点54℃～58℃。虽然满足制备悬浮剂的条件，但因其熔点较低，在热贮加速试验或者转常温后中容易出现物理性状恶化，如絮凝、膏化或者从热贮状态转入到常温时出现膏化、絮凝等现象，在常温贮存过程中，也容易出现结晶、膏化。这一类原药加工成悬浮剂，需要通过研磨得到很小的粒径，但在粉碎及砂磨过程中很容易被熔化或软化，从而影响制剂的物理稳定性。由于这类原药低熔点的特性，如果将其制备为悬浮剂，往往在贮存期间容易出现分层、粒径增大，最后整个体系破坏，无法使用。这些问题已成为低熔点原药悬浮剂开发和产业化的一个主要技术障碍。
2.3 奥氏熟化的影响及控制
根据Kelvin公式应用于弯曲固液界面，可得晶体在溶液中的饱和溶解度与其晶体颗粒大小间的关系：
Incr/c0=2rs-1M/psRTr
式中，cr为半径为r的小晶粒的溶解度，c0为晶体正常的溶解度，p为晶体密度，rs-1为固液界面能，M为晶体摩尔质量。
可见，晶体颗粒在介质中的饱和溶解度与其晶体颗粒剂的曲率半径有关，晶体颗粒的曲率半径愈小，其在介质中的饱和溶解度愈大。当曲率半径大小不同的晶体颗粒处于同一介质中时，对曲率半径小的晶体颗粒而言，因其饱和溶解度较大，其介质为不饱和溶液，故小的晶体颗粒不断溶解而消失；而对曲率半径大的晶体颗粒而言，因其饱和溶解度较小，其介质为过饱和溶液，溶液中的分子在大的晶体颗粒上结晶，致使大的晶体颗粒愈来愈大，这便是奥氏熟化。
奥氏熟化即粒子在制剂中出现的晶体长大现象。悬浮剂体系属于热力学上不稳定体系，可以在很长时间内保持稳定，但随时间推移，会表现出粒子大小和分布朝较大粒子方向移动即粒子结晶长大现象。这种依靠消耗小粒子形成大粒子的过程称为奥氏熟化（Ostwald ripening），它是由粒子大小与溶解度不同而引起的效应。另一种奥氏熟化的发生，是由于某些固体农药活性成分具有多种晶态，多种晶态间在水介质中的溶解度不同也会引起晶体长大。控制较窄的粒径分布很重要，建立屏蔽系统也很重要，这些措施都可以减少奥氏熟化现象的发生，从而确保产品能保持长期贮存的稳定。
在低熔点原药悬浮剂中，奥氏熟化可能是引起物理性状恶化的主要原因。低熔点原药在较高温度下，部分悬浮颗粒有变成液珠的趋势，溶解度增加，加剧了奥氏熟化，从而导致体系不稳定。奥氏熟化指的是由于悬浮体系中大小粒子溶解度存在差异，而导致大粒子长大，小粒子消失的现象。一般认为奥氏熟化导致的晶体长大受两个过程控制：一是溶质分子从溶液扩散至晶面；二是该分子进入结晶晶格。后一过程分两步完成，即先吸附在晶体表面，而后再沿表面迁移进入晶格。
低熔点化合物制备稳定悬浮剂，一直是制剂行业关心的话题，苯醚甲环唑及复配制剂就是其中的代表之一，尤其在其复配制剂中，悬浮体系的热贮膏化、絮凝、凝固、板结等，常常困扰着制剂工程师。
3 苯醚甲环唑复配悬浮剂难点及策略
3.1 苯醚甲环唑复配后体系熔点的变化成因
在配方开发过程中，我们往往发现苯醚甲环唑悬浮剂单剂配方的筛选难度要小于复配后制剂配方的筛选，这其中重要的一点就是体系中活性成分熔点的变化，关注配方中活性物质的熔点变化，是筛选配方关键的因素。
从理论上分析，纯物质里加入其他物质会破坏纯物质在晶格上的排布，降低了晶格能使熔点下降。纯物质的晶格是很有规则的、高对称的，因此晶格能较高，加入其他物质后破坏了晶格的高对称性使晶格能下降，而熔点是和晶格能有直接关系的。
同一种物质的分子（或离子）在晶体（或固体）状态下是很有规则排列的，因为它们的原子或分子大小相同，原子或分子间的吸引力也是相同的，各个方向受力均匀，不容易受到外界温度的影响。如果要破坏它的结构需要更高温度（熔点），而参入了其它的原子或分子后形成的晶体或固体，分子或原子大小不同,它们的排列不规则，分子间的吸引力也不均匀，很容易受到外界的影响，混合物中不同分子间作用力没有纯净物分子间作用力那么有规律。分子间作用力更容易破坏，混合物熔点就会降低。
3.2苯醚甲环唑复配物熔点测试
3.2.1 仪器：差示扫描量热仪（DSC）
厂家：METTLER TOLEDO
型号：DSC1
3.2.2 测试结果
表3 苯醚甲环唑及复配物熔点测试结果
| 名 称 | 含 量 | 比 例 | 起始点 | 峰 | 终止点 | |
| 苯醚甲环唑 | 苯醚甲环唑 | 100% | 100% | 71.69 | 78.77 | 82.79 |
| 氟环唑 | 15:15 | 1:1 | 61.99 | 68.32 | 72.71 | |
| 嘧菌酯 | 12.5：20 | 5:8 | 63.20 | 70.34 | 75.33 | |
| 吡唑醚菌酯 | 15：15 | 1:1 | 61.17 | 69.19 | 73.62 | |
| 己唑醇 | 25:5 | 5:1 | 55.96 | 64.71 | 70.26 | |
| 醚菌酯 | 10:20 | 1:2 | 59.72 | 66.87 | 70.65 | |
| 肟菌酯 | 20:20 | 1:1 | 55.63 | 62.65 | 71.29 | |
| 戊唑醇 | 20:20 | 1:1 | 64.67 | 72.74 | 86.65 | |
| 甲基硫菌灵 | 5:35 | 1:7 | 61.35 | 69.72 | 75.47 | |
| 噻呋酰胺 | 1:1 | 1:1 | 61.45 | 68.93 | 74.71 | |
3.2.3 结果分析
4 苯醚甲环唑复配悬浮剂配方实例
4.1 5%苯醚甲环唑+35%甲基硫菌灵SC配方构成
表4 5%苯醚甲环唑+35%甲基硫菌灵SC配方
| 物料名称 | 配方构成/% | 功能/类别 |
| 97%苯醚甲环唑TC/g | 5（折百） | 原药 |
| 97%甲基硫菌灵TC/g | 35（折百） | 原药 |
| 分散剂/g | 3 | 磷酸酯盐类分散剂 |
| 润湿分散剂/g | 3 | 非离子型嵌段共聚物 |
| 分散隔离剂/g | 3 | 特殊木质素 |
| 硅酸镁铝/g | 0.5 | 触变剂 |
| 丙三醇 /g | 5 | 防冻剂 |
| Sag1522 /g | 0.5 | 消泡剂 |
| 黄原胶 | 0.15 | 增稠剂 |
| 卡松 | 0.15 | 防腐剂 |
| 去离子水 /g | 补足100 | 介质 |
4.2结果与分析
4.2.1 苯醚甲环唑与甲基硫菌灵复配SC的难点
砂磨膏化（尤其是高温砂磨），热储前后黏度变化明显（析水分层严重、膏化、固化），热储后粒径明显长大、析晶，长时间存储析晶。
4.2.2出现问题的原因分析
a）原药在高温下，粒子的形态发生变化，由固态变成液态（熔融）；
b）在砂磨过程中，随着粒径的降低，比表面积的增大，颗粒变小的同时，熔化几率会增大，温度升高，导致砂磨液粘砂磨介质；
c）热储粒子迅速增长，粒子没有完全包裹，或者包裹不紧密，又游离出来聚集；
d）高温储存，或者由高温到低温的温差变化所致粒子挣脱表活剂束缚，又重新聚集，也就是“长大”，最终表现为析水分层、膏化、析晶、固化等问题。
4.2.3 解决问题思路分析
a）经过大量试验验证和证明：润湿分散剂的筛选对配方体系稳定性影响很大，小分子助剂在体系中易形成胶束对原药有一定的增溶作用，需要严格筛选。嵌段聚醚或嵌段共聚物类助剂对粒径的控制和体系的稳定有很好的效果，当然不同分子量、不同结构的嵌段聚醚也有差异，总的来说大分子嵌段聚醚、长链嵌段聚醚有助于低熔点及复配SC等的配方开发，但并不是分子量越大越好；
b）筛选特殊的隔离剂是保证低熔点及复配悬浮剂热储稳定的关键，水溶性高分子聚合物材料、特殊结构的大分子表面活性剂、结晶抑制剂等都是较好的选择，这些特殊材料可以建立多层屏蔽系统，能够形成更强的空间位阻，以达到抑制奥氏熟化和阻止颗粒聚集的目的；
c）同时防冻剂的筛选也要严格注意，乙二醇对苯醚甲环唑等有较好的溶解性，尿素也有很好的防冻效果，但是过不了冻融试验，而丙三醇可以很好地起到防冻的效果，冻融试验也合格。
5 结语
低熔点化合物及其复配物开发悬浮剂是当前及今后的热点，也是难点，如何构建稳定的配方体系是非常重要的。选用合适的润湿分散剂有助于控制体系稳定性，并能提高体系的悬浮率和分散性，选用合适的结晶抑制剂及隔离剂可以有效地抑制热储析晶、膏化等现象的发生，助剂的多元复配尤为重要，这种思路也为开发低熔点易析晶、膏化的悬浮剂提供了一种选择。当然，合理的配方离不开与之相适应的设备与工艺，这与配方的筛选同等重要，同时建立相应的评价体系也是研发过程中的重点，农药制剂的研究与开发是一个系统工程，需要综合考虑与实践。
来源：《中国农药》第九期
