副标题：不对称串联催化乙烯和烯炔的偶联反应合成官能化的环丁烷

发展高效和对映选择性的方法，合成化学中间体来制备药物相关的化合物，一直是现代有机合成中重要的研究领域之一。环丁烷类结构广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中，其对映选择性合成一直受到密切关注，但相关分子中存在的手性全碳季碳中心常常难以高效构建。环丁烷衍生物还广泛用于合成更复杂的结构，如手性的1,3-二烯、环戊烷和配体等。目前合成环丁烷主要通过两种构建手性中心的策略来实现：一是对映选择性的环化反应，涉及环加成、环化和扩环反应等；二是对手性环丁烷或环丁烯中间体进行对映选择性官能化，如α位官能化、去对称化、碳-氢键活化等。烯烃和炔的环加成可以通过光化学或Lewis酸、过渡金属催化体系进行，目前除了Fe(0)催化丁二烯与乙烯反应合成手性的乙烯基环丁烷外，还没有使用乙烯合成环丁烷的报道。

图1. 不对称合成环丁烷的研究背景。图片来源：Science

近日，美国俄亥俄州立大学（OSU）的T. V. RajanBabu教授课题组在Science上发表文章，报道了从两种非常廉价的原料——1,3-烯炔和乙烯出发，通过钴催化合成乙烯基环丁烯的方法。乙烯还可进一步与产物发生对映选择性加成，形成具有全碳季碳中心的复杂环丁烷结构，反应以分步或者串联的方式均可顺利进行。他们还利用手性钴催化剂实现了一锅法高选择性地构建三个碳-碳键。本文第一作者为Vinayak Vishnu Pagar博士。

Pagar博士（右一）、RajanBabu教授（左五）及课题组。图片来源：OSU

作者从乙烯与1-烯基-3-辛炔1a出发，探究[2+2]环加成合成乙烯基环丁烯的反应情况。文献报道的Zn/ZnI2参与的方法仅适用于活化和具有张力的烯烃，且生成外消旋产物。作者发现，钴催化剂和Zn/ZnI2体系混合会导致环加成产物的产率偏低，且伴随着二聚产物。作者对钴催化反应体系进行优化，发现铝基Lewis酸是促进该反应的最佳活化剂。他们以不同双齿螯合的膦配体钴配合物和三甲基铝（TMA）作为活化剂，1a和乙烯的环加成反应可以在干燥、无氧的条件下进行，在低温下具有优异的产率和选择性。在室温条件下或延长反应时间，反应不仅得到了环丁烯产物（3a），而且形成了全碳季碳中心的氢乙烯基化产物（4a）。在较低的反应温度和反应时间较短时，[2+2]环加成产物3a的收率较高。该钴催化反应还存在一定的配体效应，通过配体筛选，使用dppf可以得到最佳结果，即使在-20 ℃时，该配合物仍能催化[2+2]环加成反应。控制实验表明，反应至少需要0.5%的TMA。该反应还可实现扩大规模的合成，在5 mmol量级的反应规模下分离收率为81%（4a）。除了TMA外，甲基铝氧烷或Et2AlCl也可作为活化剂，CH2Cl2是反应最佳的溶剂。使用传统的活化剂Zn/ZnI2、二异丁基铝氢化物、EtAlCl2、LiEt3BH或Ph3B，溶剂甲苯、四氢呋喃或叔丁基甲醚都不能得到满意的结果。在不加入钴催化剂或活化剂的情况下，反应不能发生。

该[2+2]环加成反应具有良好的底物适用范围，在低温和较短的时间内，反应可以选择性地得到环丁烯产物3（图2B，3a-3r）。产物3在室温下长时间置于催化体系中会形成环丁烷4的E型和Z型异构体混合物（图2C，4a-4h）。除了直链烯烃和环烷烃取代基（3a-3f）外，氯代烷基（3g）、芳香族化合物（3h-3j）和烯丙基环丙基取代基都可以很好地兼容。具有端炔基的1,3-烯炔可以顺利发生[2+2]环加成，但不会进一步发生氢乙烯基化（3l）。取代的烯烃3m和3n同样适用于该反应。1-萘基衍生物3o仅发生[2+2]环加成反应，可能是由于位阻效应阻碍了后续反应进行。简单的二烷基和二芳基炔烃也可发生环加成反应（3p-3r），没有其它副反应发生，也没有进一步发生氢乙烯基化。

图2. 钴催化1,3-烯炔和乙烯的反应。图片来源：Science

随后，作者设计了不对称的串联反应合成手性环丁烷4。早期的研究中筛选的配体可成功用于其它钴催化反应，同时得到了高收率和优异的E:Z比，但对映选择性较差。这些配体包括双二苯基膦配体(S,S)-BDPP（L1）、(S,S)-DIOP（L2）、JOSIPHOS（L3a和L3b）、BINAP和双膦烷配体L4。经过大量的条件筛选，作者发现CoCl2-膦噁唑啉配体（如L8和L9）的配合物是该串联环加成/氢乙烯基化反应的最佳催化剂。活化剂中Et2AlCl使用更为广泛，通常比TMA具有更好的对映选择性。Zn/ZnX2（X = Br, I）等其它活化剂与其它卤化钴的配合物均表现出较差的催化活性。为了确定产物的绝对构型，作者从已知的酮(R)-5合成了(R)-4b，通过手性气相色谱确认了从烯炔1b得到的产物为(S)-4b。

图3. 不对称串联环化/氢乙烯基化反应。图片来源：Science

作者还考察了配体对于催化不对称串联反应的影响，发现[L8a]CoCl2和[L8c]CoCl2都是合适的催化剂。在配合物[L8a]CoCl2和活化剂Et2AlCl的条件下，他们对几种烯烃化合物进行考察，反应能以非常好的产率和优异的对映选择性得到产物4，并具有全碳季碳中心，为E型异构体，但4a和4c也存在小于5%的Z型异构体。炔基上的一级、二级和三级烷基取代基以及氯代烷基（4g）也可以该反应很好地兼容。

作者还试图在不加入任何活化剂的情况下，单独在[L8a]CoCl和[L8a]CoEt钴（I）催化剂存在的情况下进行1a与乙烯的反应，反应无法发生。而添加Lewis酸B(C6F5)3，反应能以中等的收率得到环丁烯产物3a。这一结果表明，阳离子Co(I)物种在反应中起着关键的作用。

图4. 反应可能的机理。图片来源：Science

作者提出了可能的反应机理。在反应的初始阶段，乙烯与烯炔在活化的Co(I)物种的配位作用下发生氧化环金属化，生成金属杂环戊烯6，经还原消除得到环丁烯3。二烯3的氢乙烯基化反应可能通过二烯与乙烯之间的再一次氧化环金属化反应引发，从而得到Co(III)金属杂环庚烯中间体8，β-H消除得到9，再还原消除得到预期的产物4。(Z)-烯丙基钴(III)氢化物可经历烯丙基金属物种发生Z/E异构化，从而得到Z和E两种异构体。

总结

T. V. RajanBabu教授课题组从1,3-烯炔和乙烯两种非常廉价的原料出发，利用钴催化体系实现了乙烯基环丁烯的合成，还实现了乙烯的对映选择性加成，得到具有全碳季碳中心的复杂环丁烷结构，反应可以分步或者串联的方式进行。他们还利用单一的手性钴催化剂实现了一锅法高度选择性地构建三个碳-碳键。作者还根据实验结果提出了可能的反应机理，反应条件温和，底物适用性广泛，还可以实现扩大规模的合成，在包含四元环活性分子和药物分子的合成中具有重要的应用价值。