Simmons-Smith环丙烷化反应

1958年，H.E. Simmons和R.D.Smith首次利用二碘甲烷和锌铜偶（Zn-Cu）将无官能团烯烃（如环己烯，苯乙烯）具有立体选择性地转化为环丙烷。这一反应后来得到普遍使用，并且是一种非常高效的制备环丙烷的反应，此反应以发现者Howard EnsignSimmons, Jr.和R. D. Smith命名— Simmons-Smith环丙烷化反应。运用CH2I2-Zn对烯烃的环丙烷化的反应。在天然产物、合成化合物等具有生理活性以及医药品中大多存在环丙烷基团。即使是现在，开发高效的环丙烷化反应也是很有需求的。通常，该反应中使用的是锌与铜或者银做成的合金。卤化的有机锌和烯烃反应，途径游离的卡宾化合物得到环化产物。除了Zn,其他还有Et2Zn, Cu, R3Al, Sm(Hg)也能用于该反应，CH2N2-ZnI2体系的使用也有过报道，同时，相应的生成物的位置选择性，立体选择性也不尽相同。特别是，均一体系CH2I2-Et2Zn条件(古川法)的再现性非常好。一般的话，拥有给电子基团的烯烃的反应活性比较高。加入BF3等Lewis酸可以加速该反应，并且官能团的选择性高，条件温和，基本没有副反应的产生。

此反应的机理为：

此反应是一个协同反应，过程中会生成一个双三元环的蝶形中间体过渡态。这一机理得到了大量的反应的立体化学反应结果的验证。

此反应有如下特点：1）各种烯烃都可以参与反应：简单烯烃，α,β-不饱和醛酮，富电子烯烃（烯醇醚，烯胺等等）；2）由于试剂的亲电子特性，富电子烯烃的环丙烷化的速度要快一些，但是，取代基较多的烯烃由于位阻较大也会减慢反应速度；3）环丙烷化具有立体选择性，因此烯烃的立体化学构型保持；4）当取代亚甲基的试剂（R5≠H）与烯烃反应的时候，一般会生成順式立体构型的产物；5）手性底物参与反应的时候，环丙烷化有很高的非对映选择性，反应一般在双键位阻较小的一侧进行；6）当烯烃含有杂原子官能团(e.g.,OH, OAc, OMe, OBn, NHR)的时候，这些官能团有很强的诱导效应，有机锌试剂会在离官能团较近的一侧进行反应；7）环状烯醇参与反应时，立体化学结果和环大小有关：五、六、七元环具有很高的順式非对映选择性，而更大的环一般得到是反式非对映选择性的产物；8）此反应对大多数官能团有很好的耐受度；9）此反应一般使用非极性溶剂(e.g.,DCM, DCE)，另外现在制备锌铜偶也很方便（将锌粉用硫酸铜溶液处理），但还有很多新开发的活性试剂：a）锌银偶，可以提高产率和反应速度；b）二乙基锌和二碘甲烷的结果再现性很好（Furukawa改进）；c）碘或氯甲基碘化钐(Sm/Hg/CH2I2)在多种双键存在时对烯丙醇位的双键具有很好的化学选择性(Molander改进)；d）二烃基（碘甲基）铝(i-Bu3Al/CH2I2)在烯丙醇位双键存在时对无官能团烯烃有很好的选择性。

不对称Simmons-Smith环丙基化反应可以通过以下方式实现：1）使用拆分的手性助剂（如，手性烯丙基醚，缩醛，硼酸酯）；2）加入化学计量的手性添加物，如二烷氧基硼烷（由四甲基酒石酸二酰胺和正丁基硼酸制备(Charette 不对称合成改进)，但此方法只能用于烯丙醇的反应；3）使用手性催化剂，如手性磺酰胺配体（由反式-环己二胺制备），对于烯丙醇的反应可以得到很高ee值的产物。

反应实例：