图式12 铑催化硼酸和NCTS氰基化反应合成氰 图式12. Rhodium catalyzed cyanation of boronic acids with NCTS for the synthesis of nitriles 氰胺类化合物作为一类重要的亲电氰基化试剂, 已被广泛应用于合成具有高应用价值的氰基化合物.常见的亲电氰基化试剂有1-氰基苯并三唑[42]、1-氰基咪唑[43]、N-氰基丁二酰亚胺、1-氰基苯并咪唑[44]、N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺(NCTS)[45]和二烷基氰胺[46]等, 其中N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺(NCTS)具有毒性低、稳定和实用等优点, 近年来对其反应活性的研究异常活跃.
2011年, Beller和Anbarasan等[45a]以NCTS (81)为氰基化试剂, 发展了[{Rh(OH)(cod)2}]催化硼酸82的氰基化反应合成氰类化合物83 (Scheme 12).相较于金属氰化物的亲核氰基化反应, 该反应避免了使用剧毒试剂; 但反应中往往产生N-苯胺对苯磺酰胺副产物, 反应的原子经济性低下.结合已报道的铑催化芳基硼酸和不饱和键的加成反应机理, 作者推断以下反应过程:芳基硼酸和铑发生金属转移生成芳基铑A, A接着和NCTS配位产生络合物B.然后, B进行分子内的芳基转移产生芳基脒络合物C.最后, C发生还原消除生成芳基氰和氨基铑化物D, D在碱性条件和芳基硼酸反应再生成铑活性催化剂形成催化循环.同年, 他们又将NCTS应用至和格氏试剂的亲电氰基化反应中合成各种芳基氰, 反应中格氏试剂通过镁试剂和芳基溴化物的反应原位生成[45b]. 4年后, Gosmini等[45c]报道了CoBr2/Zn促进芳基溴和NCTS的氰基化反应.作者通过实验证实, CoBr2首先催化芳基溴先和Zn反应生成芳基锌试剂, 接着再催化芳基锌试剂和NCTS进行交叉偶联生成芳基氰.反应对酯基、烷硫基、氰基和酮羰基等活性官能团都有良好的兼容性.
图式12 铑催化硼酸和NCTS氰基化反应合成氰 图式12. Rhodium catalyzed cyanation of boronic acids with NCTS for the synthesis of nitriles
同样是在2011年, Wang等[45d]以NCTS为氰基化试剂, 在BF3·Et2催化下分别和吲哚及吡咯84发生C—H活化/氰基化反应直接合成氰基化合物85 (Eq. 19).吲哚化合物的反应选择性发生3-位上, 而吡咯的反应则主要发生在2-位上.相较于官能化芳烃的反应, 本方法直接使用简单易得的芳杂烃类化合物为原料, 减少对芳烃的官能化操作, 且具有较高的原子经济性.
2013年, Fu课题组[45e]将NCTS应用到芳烃(86)的导向氰基化反应中, 成功实现C—H活化直接合成芳基氰类化合物87 (Eq. 20).作者发现以肟醚、咪唑、吡啶和吡唑等作为导向基团, 在[RhCp*(CH3CN)3](SbF6)2的催化下都可以实现对导向基团邻位C(sp2)—H的活化反应合成直接邻位氰基化产物.该反应对官能团具有良好的兼容性, 羟基、碘、酯、烷硫基和环氧乙环等基团都能在反应中存活.几乎在同一时间, Anbarasan和合作者同样以NCTS为氰基化试剂, 发展了[Cp*RhCl2]2催化吡啶基导向的邻位C(sp2)—H活化氰基化反应合成2-(2-吡啶基)苯甲氰类化合物[45f].这两种C(sp2)—H活化氰基化反应的发现引起了合成化学家们对过渡金属催化芳烃和NCTS的直接氰基化反应研究的热潮.近四年来, 以NCTS为氰基化试剂, 铑催化不同基团导向的邻位C(sp2)—H活化反应陆续被发现, 如芳基磷酸酯邻位氰基化反应[45g]、N-酰基吲哚啉的7-氰基化反应、N-(2-嘧啶基)吲哚的2-氰基化反应[45h]、N-(2-吡啶基)吲哚的2-氰基化反应、N-(2-吡啶基)吡咯的2-氰基化反应[45i]和芳基咪唑并[1, 2-α]吡啶的双氰基化反应[45j]等.
除了作为氰基化试剂, 氰胺还被广泛用作氨基氰基化试剂, 和不饱键发生加成反应合成氰基取代的胺类化合物.
2016年Chien等[47]以铜为催化剂, 催化邻炔基芳香氰胺88的分子内氨基氰基化反应高效合成3-氰基吲哚89 (Scheme 13).作者提出了以下反应机理:铜先和末端炔反应生成炔基铜A, 接着和氰胺基发生CN基转移反应生成氰基亚烯基铜中间体B, 最后氨基和氰基亚烯基铜进行亲核加成和质子化反应生成目标产物.
图式13 铜催化邻炔基芳香氰胺环化反应合成3-氰基吲哚 图式13. Copper-catalyzed cyclization of o-alkynyl arylcyanamides for the synthesis of 3-cyanoindoles
2014年Zeng课题组[48]报道了氰胺和苯炔前体的分子间氨基氰基化反应, 高效合成双官能分子2-氨基苯甲氰类化合物.在CsF的促进下, 2-(三甲基硅基)苯酚三氟甲磺酸酯(90)和芳基氰胺(91)反应生成2-氨基苯甲氰类化合物92 (Scheme 14).作者对反应过程进行探索, 并提出了以下反应机理: 2-(三甲基硅基)苯酚三氟甲磺酸酯在CsF的作用下脱掉三甲基硅基和三氟甲磺酸基生成苯炔, 苯炔接着和氰胺进行加成及后续的重排和质子化反应产生2-氨基苯甲氰.
图式14 CsF促进2-(三甲基硅基)苯酚三氟甲磺酸酯和氰胺串联反应合成2-氨基苯甲氰类化合物 图式14. CsF-promoted cascade reaction of cyanamides and (trimethylsilyl)aryl trifluoromethanesulfonate for the synthesis of 2-aminobenzonitriles
除了和炔的氨基氰基化反应, 氰胺还可以和烯烃发生氨基氰基化反应, 这类反应已被广泛应用于β-氰基胺类化合物的合成, 具有100%的原子经济性.
2014年Douglas等[49]报道了无金属Lewis酸促进的分子内双键氨基氰基化反应直接合成2-氰甲基吲哚啉(94) (Scheme 15).作者以[2-(N-对甲苯磺酰基)氰胺基苯基]烯烃(93)为原料, 在B(C6F5)3促进作用下, 实现对氰胺基C-CN的切断并和双键发生加成反应构建2-氰甲基吲哚啉.基于实验结果, 作者提出了以下反应机理:氰胺和B(C6F5)3配位生成中间体A, A发生烯烃对氰基碳的亲核进攻产生中间体C. C最后发生重排即可生成最终产物和促进剂B(C6F5)3.
图式15 B(C6F5)3促进分子内烯烃氨基氰基化反应合成吲哚啉 图式15. B(C6F5)3-promoted intramolecular aminocyanation of alkenes by cyanamides for the synthesis of indolines
后来, Nakao和其合作者[50]又发展了钯催化分子内烯烃氨基氰基化反应.他们以N-酰基氰胺(95)为原料, 在CpPd(allyl)和BR43的共同作用下发生烯烃氨基氰基化反应合成吲哚啉96 (Scheme 16).基于实验结果, 作者对反应机理进行了推断: N-酰基氰胺和硼烷进行配位生成A, A的氰氨基接着和[Pd0]发生氧化加成生成C. C进行exo–trig顺式氨基钯化反应产生D. D最后发生还原消除反应和硼烷转移反应生成目标产物、[Pd0]催化剂和络合物A形成催化循环.
图式16 钯催化分子内氨基氰基化反应合成吲哚啉 图式16. Palladium-catalyzed intramolecular aminocyanation of alkenes for the synthesis of indolines
2013年Wang等[51]发展了铑催化芳基乙烯97的分子内β-氰基化反应, 合成2-(2-氨基芳基)烯氰类化合物98 (Eq. 21).作者发现在[RhCl(COD)]2]/DPEphos催化下, 邻氰胺基芳基乙烯发生N—CN键断裂并和双键发生H和CN交换反应生成(2-氨基芳基)氰基乙烯类化合物.
化学慧定制合成事业部摘录
