图式11 钴促进二炔和氰胺[2+2+2]环加成反应合成稠环2-氨基吡啶 图式11. Cobalt-promoted [2+2+2] cycloaddition of bis-alkynes and cyanamides for the synthesis of fused 2-aminopyridines 过渡金属催化氰胺和炔的环加成反应是一类高效的有机反应, 具有很高的原子经济性, 倍受合成化学家的青睐, 广泛应用于各类环状含氮化合物的合成, 如广泛存在于药物分子中的2-氨基吡啶和2-氨基喹啉类化合物.
过渡金属催化氰胺和炔的环加成反应早在1978年就已经有报道[32].随着对其研究的深入, 近年来陆续有过渡金属催化氰胺和二炔的环加成反应的报道. 2004年Maryanoff等[33]报道了钴促进二取代氰胺61和二炔60的[2+2+2]环加成反应, 高效合成稠环氨基吡啶62 (Scheme 11).以CoCp(CO)2为促进剂, 反应在回流的1, 4-二氧六环溶剂中进行, 具有100%的原子经性.反应可能经历以下反应历程: CoCp(CO)2首先和二炔配位并释放出CO2生成络合物A, A接着发生炔氧化加成生成环钴二烯络合物B. B和氰胺发生类似Diels-Alder的环加成反应产生C, 最后C发生还原消除生成目标产物和钴催化剂.
图式11 钴促进二炔和氰胺[2+2+2]环加成反应合成稠环2-氨基吡啶 图式11. Cobalt-promoted [2+2+2] cycloaddition of bis-alkynes and cyanamides for the synthesis of fused 2-aminopyridines
Louie等[34]证实以[Ni(cod)2]/IMes为催化剂, 可以实现二取代氰胺64和二炔63的[2+2+2]环加成催化反应得到65 (Eq. 13).反应可实现在低催化剂量和室温条件下进行, 条件比较温和, 对官能团具有良好的兼容性.反应具有良好的选择性, 不对称二炔反应生成的产物是氨基在较大基团邻位的稠环吡啶.此外, 作者还证实该催化体系还适用于氰胺和两分子单炔的反应[34a].
后来Wan课题组[35]和Louie课题组[36]又分别发现以廉价的铁为催化剂, 同样可以催化二取代氰胺67和二炔66的[2+2+2]环加成反应合成氨基稠环吡啶68 (Eq. 14). Louie等以FeCl2/L1为催化体系, 反应需要在加热条件下进行; 在该催化体系下, 不对称二炔的反应生成的产物主要是氨基在较小基团邻位的稠环吡啶. Wan和合作者则以FeI2/dppp为催化体系, 可实现反应在室温下进行; 该催化体系的区域选择性和FeCl2/L1的刚好互补, 不对称二炔反应的产物主要是氨基在较大基团邻位的稠环吡啶.
一年后, Louie课题组[37]还将铁催化体系应用到氰胺70和炔氰69的[2+2+2]环加成反应中, 实现对稠环2-氨基喹啉71的合成(Eq. 15).作者通过反应条件筛选优化, 找出最佳的催化体系为FeI2/i-PrPDAI, 反应可以在较低的温度下进行.
2015年, Takeuchi等[38]以铱为催化剂, 同样也可以高效催化二取代氰胺73和二炔72的[2+2+2]环加成反应, 反应适用范围广且对官能团的兼容性强, 可以很好地兼容酯基、羟基和羰基等官能团(Eq. 16).通过实验证实, 不对称二炔反应的区域选择性主要受电子效应控制, 二炔中富电子的一端容易和氰基中的碳相结合, 而缺电子的一端则和氰基中的氮相结合.此外, 作者还发现氰胺反应的产率普遍比氰反应[39]的高, 并通过理论计算对该现象进行解释.
最近, Ratovelomanana-Vidal和Michelet等[40]报道了Cp*Ru(CH3CN)3PF6催化α, ω-二炔75和二取代氰胺76的[2+2+2]环加成反应高效合成稠环2-氨基吡啶77 (Eq. 17).反应的条件温和, 对官能团具有良好的兼容性, 能兼容羟基、酯基、氰基和卤素等官能团.不对称二炔的反应生成很高的区域选择性, 主产物为位阻较小2-氨基吡啶类化合物.
除了和二炔的反应, 2015年Rassadin等[41]发现单炔78也可以和二取代氰胺79及2-甲基吡啶氧发生[2+2+1]环化反应生成2-氨基恶唑类化合物80 (Eq. 18).反应以Ph3PAuNTf2为催化剂和甲磺酸为促进剂, 在中等温度下进行, 生成中等偏上的产率.同时, 作者还发现了氰胺和2-甲基吡啶氧在甲基磺酸促进下反应生成脲类化合物.作者提出在金催化下炔先和2-甲基吡啶氧化物生成ɑ-氧金卡宾中间体IM-1, 接着和氰胺发生多步反应产生目标产物.
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