图式7 氰胺和吡啶N-氧多米诺反应合成脲类化合物 图式7. Domino reaction of cyanamides and pyridine N-oxides for the synthesis of ureas 以氰胺为原料, 其和亲核试剂的加成反应已被应用于合成在医药、农药和材料等领域有广泛应用价值的胍及其衍生物.
早期, 氰胺和亲核试剂的加成反应主要应用于链状胍、异脲、硫代异脲的合成, 这类反应具有100%的原子经济性[22].后来, 合成化学家们将其推广到环胍及其衍生物的合成中, 其中Looper课题组[23]做了系统的研究工作. 2009年, 他们结合亲核加成和分子内的氢胺化反应, 发展了炔丙基氰胺36和胺37的串联反应直接合成2-氨基咪唑38 (Eq. 8).在La(OTf)3催化下, 胺和炔丙基氰胺首先发生亲核加成反应生成链状胍, 链状胍接着进行分子内炔氢氨化反应生成2-氨基咪唑. 2010年, 他们成功将反应拓展到2-硫基咪唑40和2-氧基咪唑42的合成[24].在碱促进作用下, 炔丙基氰胺即可以分别和硫醇39及醇41发生串联反应生成2-硫基咪唑(Eq. 8) 和2-氧基咪唑(Eq. 10).
2015年Fu等[25]同样基于氰胺的加成反应, 发展了铜催化氰胺43和邻卤代芳胺44的多米诺反应合成稠环胍45 (Eq. 11).氰胺首先和邻卤代芳烃发生C—N偶联反应, 接着再进行分子内连续的亲核加成和氢氨化反应即可实现对稠环胍的构建.
最近, Rassadin等[26]以氰胺46为原料, 发展了和吡啶N-氧47的无溶剂多米诺反应, 高效合成脲48 (Scheme 7).在甲磺酸的促进作用下, 氰胺和吡啶N-氧化物先发生亲核加成, 接着进行一系列重排反应生成N-(2-吡啶基)脲.该反应的原子利用率为100%, 且可在无溶剂条件下进行, 是一种绿色环保的脲类化合物的合成方法.
图式7 氰胺和吡啶N-氧多米诺反应合成脲类化合物 图式7. Domino reaction of cyanamides and pyridine N-oxides for the synthesis of ureas
除了氰胺的亲核加成反应, 近年来研究发现其自由基加成反应也可以实现, 并成功应用到多种胍类化合物的合成中.
2010年, Malacria和Lacôte等[27]证实N-酰基氰胺49在Bu3SnH/AIBN促进下引发自由基串联反应高效合成稠环胍50 (Scheme 8).在Bu3SnH/AIBN促进下, 叠氮基先生成氨基自由基, 接着发生串联的自由基加成和C—N偶联反应产生稠环胍.
图式8 N-酰基氰胺自由基串联反应合成稠环胍 图式8. Radical cascade reaction of N-acyl cyanamides for the synthesis of fused cyclic guanidines
两年后, Malacria和Lacôte等[28]又发现N-酰基氰胺51和芳香二硫52在Hünig碱和光照条件作用下可发生自由基串联反应合成硫代异脲53 (Scheme 9).在光照条件下, 芳香二硫化合物和Hünig碱发生自由基反应生成硫醇自由基, 接着和氰基发生加成和后续的重排反应生成硫代异脲类化合物.此外, 基于该反应, 他们发展了N-酰基氰胺、二硫化合物和胺的一锅煮三组分反应, 实现对胍类化合物的直接合成.
图式9 N-酰基氰胺和二硫化合物自由基串联反应合成异脲类化合物 图式9. Radical cascade reaction of N-acyl cyanamides and diaryldisulfides for the synthesis of isothioureas.
最近Neuville和Li等发展了铜催化氰胺54、脂肪胺55和硼酸56三组分反应高效合成N, N‘, N”-三取代胍57 (Scheme 10)[29].由于反应在氧气氛围下进行, 底物适用范围有一定的局限性且对官能团兼容性差.作者对反应机理进行了深入研究, 提出了以下反应机理:硼酸先和铜发生金属转移反应生成中间体A. A接着和氰胺进行配位, 并在碱作用下发生去质子化和重排生成B’. B’进行氧化、亲核加成和还原消除的串联反应生成目标产物.后来, 基于该三组分反应, 他们通过利用不同的氰胺为原料, 实现一锅煮反应直接合成2-氨基苯并咪唑和2-氨基喹啉[30].
图式10 铜催化氰胺、胺和硼酸三组分反应合成胍 图式10. Copper-catalyzed three-component reaction of cyanamides, amines and boronic acides for the synthesis of guanidines
由于上述铜催化氰胺、胺和硼酸三组分反应的氧化反应条件对底物和官能团的兼容性较差, 且一些硼酸原料的热稳定差, 使得该反应的应用有一定的局限性.为了克服上述反应中存在缺点, 最近我们课题组以三氟甲磺酸二芳基碘盐58为芳基化试剂, 发展了铜催化其和氰胺54及胺55三组分反应高效构建胍59 (Eq. 12)[31].相交于之前发展的铜催化硼酸的三组分反应[30], 本反应具有更广泛的适用性.脂肪族和芳香族胺都能适应反应, 但芳香族胺的产率较低.杂环芳基碘盐同样也适用于本反应, 可用于合成芳杂环取代的胍类化合物.另外, 具有环张力的环丙基氰胺同样以较好的产率生成相应环丙基胍.然而, 该反应中二芳基碘盐仅有一个芳基参与反应, 反应原子经济性低.
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