2006年Yoo等^[11]用醛和有机胺的盐酸盐在碘化亚铜作催化剂, 碳酸钙提供碱性, 乙腈作溶剂, TBHP作氧化剂条件下合成酰胺 (Eq. 5).反应中加入少量的碘酸银可提高反应收率, 且连有空间位阻较大基团的胺盐酸盐参与反应会使得收率大大降低; 脂肪醛参与反应效果不理想且收率很低.当带有旋光性的胺盐参与反应, 收率同样很高, 且不会发生外消旋化, ee值达到99%.

2007年Bode小组^[12]用N杂环卡宾和1, 8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU) 联合作催化剂, α, β-不饱和醛、苯胺在碱性条件下反应15 h得到酰胺.该方法对于底物范围的扩展有着很大的局限性, α, β-不饱和醛作为原料是很难制备的, 也就限制其大范围的使用, 且在反应中产物易形成亚胺, 使得实验方案变得相对复杂.该小组^[13]为了解决底物应用的局限性, 用α′-羟基烯酮代替α, β-不饱和醛与伯胺在两种催化剂和三氮唑作用下反应生成酰胺 (Eq. 6). α′-羟基烯酮很容易通过一步法反应得到, 所以原料来源广泛.优化后的方案, 不仅使得底物范围扩大, 同时反应时间大大缩短, 反应效率明显提高.

2012年Leighey等^[14]用醛和溴代硝基甲烷在含手性铜配合物的催化下经Henry加成^[15]生成含手性化合物, 再和含手性胺反应形成酰胺.整体反应能具有如此高度选择性需归功于手性邻碘苯甲酸二噁唑啉配体铜盐催化剂的使用, 产物ee值达到99%.同年Woog小组^[16]发现了一种用于合成酰胺的高效催化剂四氯金酸钾.该组除了探索一些结构简单的带有不同基团的芳香醛和脂肪醛, 还研究结构较复杂的含多羟基寡糖醛和二级胺在该催化剂作用下生成酰胺的反应情况 (Eq. 7).反应收率高, 且有很高的选择性, 但因金价格昂贵, 使得它不能大数量级使用.

2014年Ambreen等^[17]使用流体化学对酰胺的合成工艺进行研究.该反应必须在高温、高压下进行, 醛和羟胺盐酸盐, 在250 ℃, 20 MPa下反应48 h, 得到酰胺 (Eq. 8).

一个高压液相泵连接到一个金属流动反应器, 该反应器放在恒温器中.反压调节器使得反应混合物保留液体形态, 维持反应器内的温度保持不变 (Scheme 5).

图式5  高温高压反应流程示意图 Scheme5.  Schematic flow setup for high-temperature and high-pressure reactions

流体化学^[18]在实验室的应用是在最近几年才开始的.流动化学技术促使流动化学反应器逐渐取代烧瓶间歇反应器和微波反应器.微波反应器不能够工业化, 其致命缺点注定其在化学研究手段短命, 能够进行微波反应器不可能完成的危险反应, 克服了微波反应器不能放大的缺陷.中试流动反应釜可以轻易将合成放大到吨级反应.

2015年Ding等^[19]用一价铜作催化剂, TBHP作氧化剂, 醛和胺在室温、大气中、无溶剂条件下反应12 h得到酰胺. 2016年Lu等^[20]同样也用一价铜作催化剂, 叔丁基过氧化氢作氧化剂, 水作反应媒介, 脂肪醛、芳香醛和各种胺反应得到酰胺 (Eq. 9).很多文章也报道过用铜作催化剂合成酰胺, 但用脂肪醛和脂肪胺作为偶联伙伴, 很多文章也报道过用铜作催化剂合成酰胺, 但据文献[20]报道用脂肪醛和脂肪胺作为偶联伙伴合成酰胺实属首例.

                                                                                      化学慧定制合成事业部摘录