期刊名：Journal of the American Chemical Society

doi号：10.1021/jacs.5c02331

环丙烷骨架广泛存在于药物分子、天然产物以及生物活性分子中。环丙烷环常被用作烷基取代基（异丙基、叔丁基）、苯基、吗啉环以及烯烃的等电子体，众所周知，它能增强药物分子的效力，提供构象稳定性，并改善其药代动力学和溶解性。有大量的方法可以用来合成立体选择性的多取代的环丙烷，让人惊讶的是，缺少一种方法适配于芳基C-H键的环丙化。

相关此类过程有采用光氧化还原催化和环丙烷羧酸过氧酸酐作为环丙基自由基前体，Ackermann和Johansson使用钌催化剂以及1-溴环丙烷-1-羧酸乙酯。两种方法都应用于药物分子的后期官能化，但局限于单一简单环丙烷试剂。而且，两种方法都引入了更复杂的对映异构体以及非对映异构体。从这个意义上讲，开发一种通用策略，能够利用简单芳烃和药物分子中的芳基 C-H 键随意构建简单和复杂的环丙烷环，有望开拓一个目前策略难以触及的“环丙烷化”化学空间，这在药物发现中可能具有很高的实用性。

最近，加泰罗尼亚化学研究所Marcos G. Suero课题组假设一种利用芳烃 C-H 键以简单方法实现环丙烷环区域选择性、非对映选择性和对映选择性构建的方法，该方法可能涉及手性铑（II）-卡拜的新型亲电芳香取代反应，从而生成手性铑（II）-卡宾。该方法可能通过一种从未报道过的方式产生铑卡宾。在此，作者开发了一种新的方法，利用芳香环、苯乙烯、高价碘试剂和芳烃实现环丙烷的对映选择性合成。

Marcos G. Suero课题组先前已经发展了铑卡拜转化为铑卡宾，并可依靠[2+1]环加成将卡拜配体转移至烯烃、炔烃。近期研究表明。使用手性二铑催化剂可以实现对应选择性诱导。作者观察到，铑卡拜被羧酸亲核进攻，并产生Fischer型的铑卡宾。DFT计算揭示：（1）.首先羧酸进攻高碘试剂。（2）. 碘（III）离去基团的离去可能通过形成一个瞬态中间体发生，其中碘（III）原子和卡拜都可以结合羧酸羰基。基于以上机理，作者设想芳环是否可以与手性铑卡拜int-1发生亲电芳香取代产生手性铑卡宾int-2，可以与苯乙烯发生环丙化反应，并拥有良好的对映选择性以及区域选择性。

作者首先进行了条件筛选。作者使用苯甲醚、苯乙烯作为标准底物，拟环状高碘试剂作为限制试剂，使用Du Bois催化剂Rh₂(esp)₂在二氯甲烷中-50℃反应。作者顺利得到了环丙化的产物。通过改变底物的当量、高碘试剂的改变、Rh催化剂的改变以及加料顺序的改变，作者最终确定了最适条件。

作者接着进行了底物拓展。作者发现邻、间、对位多种官能团取代的苯乙烯结构都可以顺利发生反应，具有优良的产率以及对映选择性。但邻位和对位存在大位阻配体时，对映选择性会降低。当苯乙烯α位置有取代时，也可以顺利发生反应，β位有取代时，不发生反应。环状苯乙烯结构类似物也可以顺利发生反应。

作者同样也拓展了芳基。多种官能团取代的都可以顺利发生反应，并具有良好的对映选择性。当甲氧基换位其他取代基时，也可以得到环丙烷产物，但反应效果和对映选择性降低。噻吩和吡咯类似物也可以发生反应。作者同样也拓展了高碘试剂。多种酯基、酰基以及吸电子基展现了良好的反应效果。

为了验证反应的实用性，作者进行了后期官能化修饰，合成了多种药物分子以及生物活性分子衍生物。

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控制实验进一步证明了反应是经历了铑卡拜产生铑卡宾的过程。直接使用铑卡宾前体可以顺利发生反应，反应结果与标准条件相近。然后作者想要排除反应是通过苯乙烯环丙烷化与铑卡拜中间体 int-I 形成 int-IV，再经亲电芳香取代生成环丙烷的可能性。实验是通过向 Rh₂(S-BPTTL)₄ 和 3e 的混合物中加入 后再加入苯甲醚来进行的。在这种情况下，作者得到了烯烃14 ，这与苯甲醚对由int-IV 经电环开环产生的烯丙基阳离子的进攻相对应。

综上所述，从芳烃 C-H 键和 Rh(II)-卡拜类似物首次催化生成手性供体/受体 Rh(II)-卡宾，实现了区域、非对映和对映选择性的 C-H 键环丙烷化。过程的关键在于富电子芳烃和复杂生物活性分子与手性 Rh(II)-卡拜类似物发生亲电芳香取代反应，具有极高的选择性。