凌代舜课题组Angewandte Chemie：交换耦合效应可调谐的双磁性核/壳探针用于高分辨、高灵敏磁粒子成像

▲第一作者：李起龙

共同通讯作者：凌代舜，李方园，田捷

通讯单位：上海交通大学变革性分子前沿科学中心

论文DOI：10.1002/anie.202418015

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磁性粒子成像（MPI）在生物医学领域展现出了多样化的应用，包括细胞追踪、肺部灌注和图像引导的高温疗法。尽管取得了这些进展，以氧化铁为基础的示踪剂的主要使用呈现了影响MPI分辨率和灵敏度的局限。在本研究中，我们通过优化异质结构和调节两个磁性组分之间的交换耦合效应，策略性地设计了用于MPI的双磁性核/壳纳米晶体（BMCS）示踪剂。由此产生的BMCS表现出显著增加的磁化率和磁感应强度，从而相较于VivoTrax等传统示踪剂，显著提高了MPI的分辨率和灵敏度。在等效铁摩尔浓度下，BMCS的信号强度显著提高了5.1倍，并实现了前所未有的1毫米高分辨率。出色的MPI性能有助于小鼠原发性结肠癌的高分辨率MPI成像和敏感检测。BMCS采用的设计策略，以交换耦合效应为核心，为开发高性能MPI示踪剂引入了一种有效的方法。

背景介绍

a. 磁性粒子成像（MPI）

MPI已成为一种有前景的成像方式，能够基于磁性纳米颗粒示踪剂实现实时高分辨率成像。与现有成像技术相比，MPI因其独特优势近年来引起了广泛的科学关注，如纳摩尔级灵敏度、无深度衰减、无电离辐射、无放射性、无组织背景信号、正对比度、线性定量。MPI已应用到多个领域，包括血管成像、急性中风、肺灌注、脑损伤、胃肠道出血、动物模型中异种移植肿瘤成像以及磁致热疗法。然而，尽管MPI在生物成像领域具有巨大潜力，其灵敏度和分辨率仍不及理论预测。与CT和MRI等临床成像技术相比，MPI的分辨率仍然有限，这给临床应用带来挑战。

b. 交换耦合效应

交换耦合是指在两个相之间的界面上的磁相互作用。具有界面交换耦合的磁性纳米粒子展现出增强或新颖的物理特性，如定制的矫顽力、增加的饱和磁化强度、交换弹簧耦合和近邻效应。值得注意的是，交换耦合通过在界面建立自旋耦合来调节磁性能，而不引入额外的局部自旋失配，使其特别适用于高频应用，如磁致热疗法和MPI。然而，尽管在理论上具有潜力，交换耦合效应在实际调制MPI示踪剂方面的重要性仍有待探讨。

本文亮点

a.创新的磁性调制：我们的研究引入了一种开创性的方法，通过引发交换耦合效应调制双磁性核/壳纳米晶体的整体磁性。该探针展示出MPI信号不仅比VivoTrax高出5.1倍，而且实现了1毫米的前所未有高分辨率，接近同尺寸的氧化铁纳米粒子示踪剂的理论MPI分辨率。体内实验证明BMCS能够实现高分辨率和高灵敏度的MPI成像，能够准确检测出原发性结肠癌和肝细胞肝癌，展示了其作为下一代MPI定制高性能MPI示踪剂的潜力。

b.交换耦合机制的深入解析：我们全面阐明了交换耦合效应如何增强MPI示踪剂的成像性能的机制。这一见解不仅推进了我们对基本原理的理解，还为设计下一代MPI示踪剂提供了新的理论指导。

c.在商用MPI上的空前分辨率：据我们所知，这项研究是首次在商用MPI仪器上实现了1毫米分辨率的演示，开创了全身高分辨率MPI的新标志。这一突破为MPI技术在生物医学成像领域的能力开辟了新的视野。

图文解析

高介面能在外延生长材料中产生的显著阻碍，严重阻碍了具有高度曲面的核/壳纳米晶体的生长。为了在合成过程中获得对动力学和热力学参数的精确控制，我们采用了两步骤的有机高温热分解方法合成了均匀大小的FePt@Fe3O4双磁性核/壳纳米晶体。我们运用超导量子干涉仪（SQUID）分析了BMCS中的交换耦合效应。BMCS的磁滞回线显示出随着施加磁场磁化强度的平滑变化，表明两个相之间存在有效耦合。相比于FePt和方形氧化铁（CIONP），BMCS的磁化强度和磁化率要高得多。重要的是，BMCS表现出与CIONPs相当的低H_c值，这可能归因于FePt的反铁磁特性。高磁化强度、大磁化率和低H_c的组合被广泛视为理想MPI示踪剂的基本特征，因此通过BMCS中的交换耦合效应优化MPI示踪剂策略是可行的。

为验证交换耦合效应对MPI成像性能的影响，我们接下来比较了BMCS（BMCS1、BMCS2、BMCS3、BMCS4）、CIONPs纳米颗粒以及几种商业MPI示踪剂的MPI性能。以通常被参考的商业示踪剂VivoTrax为基准，BMCS的MPI图像显示出比VivoTrax和CIONPs更高的信号（图1）。此外，BMCS的MPI信号与纳米颗粒浓度呈线性依赖关系，BMCS3的斜率为20.28μg⁻¹，比VivoTrax的3.99μg⁻¹高出5.08倍，比CIONPs的1.63μg⁻¹高出12.4倍。即使与几种经过商业优化的示踪剂（Perimag：8.73μg⁻¹，Synomag：15.88μg⁻¹和VivoTrax+：11.38μg⁻¹）比较，BMCS3仍然表现出显著优势。值得注意的是，随着核心尺寸的增加，在达到BMCS3的最大值后，MPI信号强度往往会呈下降趋势。这种现象可能归因于BMCS4中强大的交换耦合效应，其特点是较大的核心尺寸，导致了较大的磁性核心尺寸（D_m），而D_m的负面影响随之加。我们进一步评估BMCS3在MPI中的灵敏度和分辨能力。我们在一个PCR管中对含有BMCS3的样本进行了一系列2D MPI扫描，得到了使用25.5纳克的BMCS3获得的MPI图像。该信号在扫描背景噪音中清晰可辨，明显优于商业VivoTrax（200纳克）。为评估BMCS3在MPI中的空间分辨率，我们使用定制的分辩率模具比较了BMCS3与几种商业MPI示踪剂。模具的MPI图像，样本点间距为1.0毫米，展示了BMCS3在MPI中的优异分辨率，而其他几种示踪剂在1.5毫米间距下未能分辨出两个样本点。这些结果强调了BMCS3作为MPI示踪剂的巨大潜力，具有出色的灵敏度和分辨率特性。

MPI依赖于示踪剂的磁化曲线的非线性，因此示踪剂的磁化动力学在所得到的MPI图像的灵敏度和分辨率中起着重要作用。随着AFM/FiM交换耦合效应与FePt核心尺寸呈正相关，BMCS的M_s和χ的值逐渐增加。此外，受反铁磁FePt核心的影响，BMCS的Ms表现出阶梯状增加，同时保持低Hc特性。在磁性粒子光谱学（MPS）施加的高频激励下，磁性粒子的磁化更好地与MPI系统在快速时间尺度上的磁化行为保持一致。因此，我们使用MPS进一步分析了BMCS的磁化动力学和旋转机制（图2）。与VivoTrax相比，BMCS的PSF曲线表现出明显更高的峰值和较窄的全宽度，且在20 kHz的振荡磁场下呈现较低的磁滞。与MPI结果一致，BMCS3在所有样本中表现出最高的峰值、最窄的全宽度和最低的磁滞。此外，BMCS3的谐波谱进一步确认了它的优异MPI成像性能。与其他样本相比，BMCS3的谐波谱显示出最高的初始值和最缓慢的衰减。基于这些原理，我们阐明了通过交换耦合效应调制MPI性能的机制。双磁性组分之间的交换耦合效应不仅增强了BMCS的磁性能，如高M_s、大χ和低H_c，还改善了其整体磁序。这确保了BMCS能够在MPI系统的高频振荡磁场下快速发生磁性逆转，并表现出高动态磁化，从而提高了MPI图像的质量。此外，基于交换耦合效应的内部调制策略使BMCS能够同时表现出小D_p和大D_m的优势，有效平衡了优化灵敏度和分辨率的矛盾要求。值得注意的是，通过交换耦合效应增强BMCS的MPI性能并非没有限制，因为它受磁弛豫效应的影响，从而引发了最佳解决方案（BMCS3）。在达到这一最优解之前，随着核心尺寸的增加，界面耦合效应加剧，导致MPI成像性能的正向优化。在实现最佳解决方案后，BMCS的多种磁性特性（M_s、χ、H_c、D_m）之间达到了微妙的平衡，确保了出色的MPI性能。

基于BMCS3显示出的强大生物稳定性和生物安全性，我们进一步评估了其经全身给药后对肿瘤MPI成像的体内潜力。携带CT-26皮下结肠癌的BALB/c小鼠分别静脉注射了VivoTrax和BMCS3。动态MPI图像展示了经静脉注射BMCS3 9小时内肿瘤区域MPI信号的逐渐增加，甚至在注射后的24小时，肿瘤区域的MPI信号仍然持续存在。相反，等效剂量的VivoTrax在肿瘤区域的MPI信号未显示出显著变化，这归因于其EPR效应较弱和MPI信号的衰减。注射BMCS3的小鼠的TBRs值（9小时）是VivoTrax小鼠的6.78倍。随后，我们建立原位结肠肿瘤模型探究BMCS3对深处肿瘤的MPI成像的能力。与皮下肿瘤模型类似，BMCS3注射小鼠的9小时后通过二维MPI和三维CT/MPI展示了肿瘤区域显著的MPI信号，BMCS3注射小鼠的TBRs值是VivoTrax小鼠的5.6倍（图3）。这些结果表明BMCS3的高灵敏度和稳定性使其成为体内早期病变检测的有前景的候选对象。

总结与展望

我们提出了一种基于交换耦合效应的新型双磁性核/壳纳米晶体作为高性能MPI示踪剂。这种设计策略引入了一种便捷的方法来操控磁性纳米颗粒的整体磁性。两种磁性相之间的交换耦合效应减少了自旋失序，增强了BMCS在外部磁场下的整体磁有序性对齐和磁化。因此，经过合理设计的BMCS表现出显著增强的饱和磁化强度（M_s）和磁化率（χ），同时保持相对较低的矫顽力（H_c）。重要的是，引入交换耦合效应协调了磁性纳米颗粒的不同磁性特性（M_s、χ、H_c、D_m）对MPI成像性能的影响，确保了这种独特组合的MPI性能。经过优化的BMCS示踪剂BMCS3，其MPI信号相比VivoTrax高出5.08倍，并且分辨率提高了近两倍。BMCS3在体内展现了令人满意的灵敏度和分辨率，能够准确区分小鼠的肝脏、心脏和脾脏，通过高分辨率全身MPI对小鼠进行高分辨率正位肝肿瘤成像，以及对结肠癌进行高对比度成像。这项研究标志着首次利用双磁性核/壳纳米晶体作为MPI示踪剂，并通过控制核壳纳米结构的界面交换耦合效应来调控MPI信号，提供了一种竞争性的设计策略，用于高性能MPI示踪剂的研究。

课题组介绍

凌代舜，上海交通大学特聘教授，变革性分子前沿科学中心PI，化学化工学院/生物医学工程学院/转化医学研究院教授，上海交通大学离子诊疗技术联合研发中心主任，先进诊断试剂研究中心副主任，磁共振诊疗高端技术国家工程研究中心影像探针方向首席科学家；国家“万人计划”科技创新领军人才、国家海外高层次人才引进计划、国家重点研发计划首席科学家、科技部中青年科技创新领军人才、国家优秀青年科学基金获得者、上海市优秀学术带头人、曙光学者、明珠计划领军人才。《J. Nanobiotechnol.》2021年度“未来之星奖”获得者。迄今，发表SCI论文180余篇，其中以通讯或第一作者在Nature Nanotechnol., Nature Mater., Nature Biomed. Eng., Nature Commun., JACS等顶级期刊上发表论文100余篇。以上研究成果获得国内外学术同行的关注与重视，被包括多个Nature及子刊在内的国际权威杂志引用或作为研究亮点报道。在国际国内学术会议上做邀请报告100余次并多次担任大会主席。担任MedComm， Exploration，J. Control Release，Adv. Drug Deliv. Rev.，Sci. Bull.等8个SCI期刊的副主编、专刊主编和编委等。担任中国生物物理学会材料生物学分会副会长和上海神经学会神经化学生物学分会主任委员等。设计开发了一系列自主原创的动态变构生命感知探针：包括离子特异性、高灵敏的影像探针用于神经系统疾病和恶性肿瘤的早期诊断和动态监测；以及根据高场磁共振设计的高性能磁性探针用于神经微环境、原位肿瘤、微小转移灶及其肿瘤周边血管分布情况的超高分辨成像等。