上海科技大学JACS：新型醇钠团簇X@RONa催化醌类维生素的快速合成

▲第一作者：张子宁 Zining Zhang

通讯作者：李智 Zhi Li

通讯单位：ShanghaiTech University

论文DOI：10.1021/jacs.4c10470

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近日，上海科技大学物质科学与技术学院李智课题组取得进展，发现烷基醇钠组成的笼状团簇物质X@RONa可催化碱性条件下的醌类氧化还原链式反应。当使用烯丙基卤代烃作为亲电试剂、NaH作为当量碱时，多种醌类化合物可实现一步烯丙基化，快速制备包括维生素K、辅酶Q在内的多种重要醌类天然产物。

图1. X@RONa催化的醌类烯丙基化反应

背景介绍

维生素K、辅酶Q等化合物是重要的脂溶性维生素，1943年诺贝尔生理学或医学奖授予丹麦科学家达姆与美国科学家多伊西，表彰两位科学家在维生素K的发现和功能研究上的贡献。维生素K和辅酶Q的分子结构都是具有多聚异戊烯基侧链的醌类化合物（isoprenoid quinones），它们的化学合成自发现以来一直备受关注。但醌类化合物的经典合成策略都需要采用较复杂的多步合成，经常借助各种金属试剂、主族元素试剂、氧化还原剂以及保护基团试剂进行，工艺较为繁琐，消耗较多有害试剂。上海科技大学李智课题组2017年发现了醌类化合物独特的氧化还原链式反应机制，为醌类化合物的合成提供了全新思路（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 8196）。在路易斯酸催化剂与催化量的氧化还原链引发剂作用下，醌类化合物可与烯丙基酯或苄基酯反应，一步获得烯丙基醌或苄基醌。但酸催化方法在当时没有能够实现醌类维生素的合成，留下了后续的挑战。

本文亮点

本文亮点：发现了醇钠可以组成新型团簇物质X@RONa，明确验证了此类团簇的结构具有催化有机反应的能力。

图文解析

为了解决酸催化条件无法合成醌类维生素的问题，该团队对碱催化条件下氧化还原链式反应开展研究。实验过程中，团队在使用叔丁醇钠进行的实验中，意外观察到了一类全新的含有卤素离子的叔丁醇钠团簇分子晶体(NaOR)₁₂·NaX，也即“X@RONa”，并使用X射线晶体衍射技术确认了其微观结构：一个高度对称的笼状团簇，氯离子等卤素离子可被烷基醇钠组成的壳层包裹在笼子中心。

图2. X@RONa的分子结构与晶体衍射图像

这一意外发现的新物质，却给团队出了一个难题。醇盐的结构极其多样复杂，但碱性都不弱，因此原本的碱催化氧化还原链式反应机理猜想中，并没有必要引入这种新物质也能自圆其说。那么这种新物质与反应的成功是否直接相关，甚至是必要条件？如何验证？更具挑战的是，对不同的醇钠研究后发现，具有长烷基链的叔癸醇能够起到最佳的催化效果，但这种醇形成的X@RONa无法结晶，只能使用NMR进行溶液相中的检测，进一步增加了研究的难度。

图3. X@RONa的核磁表征证明其在溶液中稳定存在

团队通过多种控制实验表明，X@RONa团簇正是催化作用的核心物质。普通的醇钠无法实现该反应，必须在卤素离去基团存在时加热到80°C以上，X@RONa团簇生成之后，反应才顺利进行。此时甚至可以将温度降低至室温，反应仍然可以继续进行。然而，若在反应体系中添加冠醚15-冠-5将团簇破坏，反应体系将变得非常混乱，也没有主产物生成。因此，团队判断X@RONa不仅是反应体系中碰巧生成的一种新物质，而且还是该反应进行的必要条件。

通过对X@RONa团簇的醇进行结构设计，维生素K、辅酶Q以及多种其他醌类天然产物都可以在仅仅一步反应之内高效合成。理论和实验结合的机理研究解释了X@RONa的每个结构组成部分都在氧化还原链式反应中发挥了关键作用：（1）通过X@RONa的RO醇盐交换，将氢醌中间体的两个酚氧基分别嵌入X@RONa团簇，从而抑制酚氧基的烷基化副反应，该副反应会严重影响主要反应的进行；（2）通过X@RONa与固体盐之间交换X离子的相转移作用，增加固体碱氢化钠的溶解性，加快反应进行；（3）通过X@RONa的Na离子的路易斯酸性，促进氢醌中间体与原料醌的氧化还原链转移。

图4. X@RONa催化的氧化还原链式反应及维生素合成

总结与展望

综上，本文从醌类维生素的快速合成这一具有重要应用前景的课题出发，在探索原创的氧化还原链式反应策略的过程中，意外发现了新物质X@RONa团簇，以系统的表征和控制实验验证了该类物质在催化醌类氧化还原链式反应中的核心作用，实现了多种醌类天然产物的快速合成。李智课题组2017级上科大本科生张子宁在校期间完成了该论文中的绝大部分实验工作，毕业离校后完成了理论工作。2017级本科生谷欢潮、2018级本科生曹敦旭分别提供了部分重要的表征数据。

新物质带来新性质，课题组在发现X@RONa之后，还对这类物质在其他反应中的催化能力也进行了探索，例如近期发表的温和条件下将氯苯转化为苯炔并进行胺基化的反应（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146 (13), 8839-8846, DOI: 10.1021/jacs.4c00426）。还有更多新奇的反应有待继续探索。

心得与体会

在醇钠这类如此常见的物质中发现没人发现过的新团簇结构，我们感到非常幸运。但将这种新结构与催化建立明确关联，揭示了新结构带来的新的动态的化学性质，我们认为意义比单纯的发现新物质更为重要。在此过程中，我们的发现与其说是运气，不如说是张子宁同学在大量的实验中保持了高涨的动力和强烈的好奇心，再加上上科大物质学院的科研平台有非常先进且方便本科生使用的仪器设备，使得研究过程比较顺利。