在现代生物化学和药物开发领域，如何精确、有效地修饰生物分子成为了关键技术之一。其中，氨基酸残基的修饰对调控蛋白质功能、研究其生物学机制至关重要。常见的氨基酸修饰包括磷酸化、乙酰化等，这些化学修饰能影响蛋白质的稳定性、定位、相互作用和酶活性。尤其是半胱氨酸，由于其独特的巯基（-SH），在蛋白质折叠、酶活性调节和信号传导等过程中发挥着重要作用。近年来，温和化学反应如生物正交反应的兴起，显著提高了在复杂生物环境中对特定氨基酸残基进行修饰的可能性。
电化学方法作为一种新兴的分子修饰技术，因其无需外加试剂、绿色环保、操作简便，逐渐引起了研究者的关注。这种方法能在温和条件下高效选择性地修饰生物大分子，如多肽、蛋白质等，且不破坏其天然结构和功能。这为生物分子功能研究以及药物开发提供了强有力的工具。
本研究通过电化学手段，对含有半胱氨酸的生物分子进行了修饰，具体设计了两种新颖的电化学生物偶联策略，分别生成了磷代硫酸酯和亚磺酸盐化合物。研究利用电极氧化半胱氨酸，生成自由基，随后通过与膦酸酯或甲醇的交叉偶联反应，形成S–P键或S(O)–O键。这些反应在温和的反应条件下进行，生成了高产率的半胱氨酸修饰产物。
图片来源：Org. Chem. Front.
实验中，作者优化了各种反应条件，包括电流强度、溶剂、电解质和电极材料，最终在适宜的条件下实现了半胱氨酸的电化学修饰反应。研究还进一步考察了不同膦酸酯和醇类的底物适应性，发现短碳链膦酸酯可以较高产率生成目标产物，而较长碳链膦酸酯的产率相对较低。此外，研究还探讨了双肽底物的选择性和耐受性，表明电化学反应对不同氨基酸残基的反应选择性较强。
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本研究通过电化学方法成功开发出了一种绿色高效的半胱氨酸修饰策略。该方法具有极高的选择性和官能团耐受性，不仅在实验室条件下操作简便、环保，而且避免了传统方法中所需的金属催化剂或强酸碱环境。这一创新性技术为半胱氨酸的修饰提供了全新的途径，能够大幅拓展蛋白质工程和药物开发中的应用前景。
通过对多肽和蛋白质的修饰，本研究的电化学方法不仅展示了在生物分子研究中的广泛应用潜力，还在农化领域显示出极具潜力的抗真菌活性。例如，研究发现电化学修饰产物在对抗病原真菌稻瘟菌（Magnaporthe grisea）的实验中表现出显著的抑制效果，这为开发具有杀菌性质的生物活性分子提供了可能。这一方法未来有望在抗真菌药物和新型农药研发中发挥重要作用。
标题：Electrochemical diversification of cysteine derivatives and cysteine-containing peptides to phosphorothioates and sulfinates
作者：Longyu Xiao,a Yifan Li,ac Jun Huang,a Li Pan,b Pan Wub and Yue Weng *a
链接：https://doi.org/10.1039/D4QO01502A
