在现代药物化学中，“逃离二维平面”的概念逐渐成为设计高效药物的核心理念之一。这种方法通过构建三维分子结构，不仅降低药物毒性，还能优化其药代动力学特性。而催化不对称脱芳构反应（CADA）因其在平面芳香化合物向三维环状结构转化中的直接优势，备受有机化学领域关注。特别是吲哚和吡咯等氮杂芳烃，由于在天然产物、药物和功能材料中的广泛存在，成为研究热点。然而，现有方法主要集中于外围功能化，对其骨架核心的精确改造仍存在技术瓶颈。（图1a）
针对这一挑战，单原子骨架编辑近年来异军突起。这一技术通过在分子骨架上精确插入、删除或替换单个原子，赋予原有分子全新的物理与生物特性，为药物开发带来了无限可能性。（图1b）然而，如何实现对吲哚和吡咯等氮杂芳烃的不对称单原子插入，进而高效合成含三氟甲基手性四级中心的饱和氮杂环化合物，仍是悬而未决的问题。
图片来源：Nature Chemistry
本研究通过了单原子碳插入策略，实现吲哚与吡咯的脱芳构不对称骨架编辑，（图1c）从而高效构建含三氟甲基手性四级中心的六元氮杂环化合物。研究团队采用了以三氟甲基N-三氟甲苯磺酰肼（N-triftosylhydrazones）为卡宾前体的铑催化体系，通过碳环丙基化和环扩展反应的协同作用，成功将一系列吲哚和吡咯转化为结构多样、光学纯度高的手性产物。
具体而言，研究通过对催化剂和反应条件的优化，克服了吲哚与吡咯在碳插入过程中易发生的副反应，如C–H和N–H功能化以及非目标位点的开环反应。此外，通过设计具有手性诱导能力的铑催化剂，实现了高效的对映选择性控制，使目标产物的光学纯度达到接近99%的水平。
图片来源：Nature Chemistry
本研究在多个方面开创了先河。提出的单原子插入策略，将传统的芳香化学研究从外围功能化拓展至骨架核心的精准改造，为复杂氮杂环化合物的合成提供了全新思路。其次，研究实现了吲哚与吡咯对映体的可控合成，为药物研发和农业化学领域提供了丰富的分子构建模块。此外，成果证明该方法具有良好的合成适用性，既适用于多样的芳香底物，也能在温和条件下实现规模化制备。
最重要的是，研究揭示了反应过程中关键的手性诱导机制，即通过铑卡宾与吲哚分子间的F-π相互作用，实现了对环丙基化中间体的选择性开环。这一机制不仅深化了对单原子骨架编辑的反应本质理解，还为未来开发更高效的手性催化剂提供了理论依据。
标题：Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles
作者：Xiaolong Zhang, Qingmin Song, Shaopeng Liu, Paramasivam Sivaguru, Zhaohong Liu*, Yong Yang, Yongyue Ning, Edward A. Anderson, Graham de Ruiter & Xihe Bi*
链接：https://doi.org/10.1038/s41557-024-01680-0
