在药物化学中，糖基化常用于提升化合物的药代动力学、溶解性及膜传输效率，而C-糖苷因其对酸性及酶解的稳定性，成为O-糖苷的理想替代品，广泛应用于治疗糖尿病的药物（如卡格列净等）（图1）以及天然活性产物的开发中。然而，传统C-糖苷合成方法多依赖复杂的多步保护和活化步骤，限制了其应用的广度与效率。
图片来源：JACS
最近的研究试图通过自由基方法实现C-糖苷合成，以高立体选择性构建C-C键。（图2a）然而，即使是较新的策略，也往往需要对糖分子进行预先处理或激活，增加了工艺复杂性。突破性的合成方法应避免这些额外步骤，直接利用天然糖分子实现高效合成，以进一步简化工艺并扩大底物范围。这一目标长期以来面临诸多挑战，包括多羟基结构对选择性的干扰及催化剂失活等。
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本研究通过直接活化天然糖分子的C-OH键，生成了高选择性糖自由基，并将其应用于C-糖苷的合成。（图2b）研究团队利用低价钛催化剂，通过自由基C-OH键裂解直接生成半缩醛自由基，与活性烯烃进行Giese型反应，成功实现了高立体选择性的C-糖苷化学合成。
通过以L-阿拉伯糖为模型底物的条件优化，研究确定了最佳催化体系（Cp*TiCl3、Zn还原剂及氯硅烷），在温和条件下实现了糖自由基的高效生成和烯烃的烷基化反应。实验进一步验证了该方法对多种单糖、寡糖、以及氨基酸及肽类衍生物的适用性，并展示了其在抗炎药物单步合成中的潜力。
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本研究突破性地实现了天然糖分子的直接自由基C-糖苷化，为复杂糖基化合物的合成开辟了全新的路径。与传统需要多步保护和活化的合成方法相比，这一策略大幅简化了操作流程，同时通过钛催化剂的选择性协调作用克服了多羟基对反应选择性的干扰。这种高效且广谱的合成方法不仅降低了原料和时间成本，还显著扩展了底物适用范围，具有良好的实际应用前景。
特别是，研究在复杂糖基衍生物的后期修饰中表现出卓越的性能，为糖基化药物及生物活性分子开发提供了重要参考。此外，该方法在C-糖苷肽合成中的应用，为增强代谢稳定性的糖肽药物设计提供了全新思路，进一步推动了糖化学与药物化学的融合发展。通过单步法实现的抗炎药物合成展示了其潜在的产业化应用价值。
标题：C–OH Bond Activation for Stereoselective Radical C-Glycosylation of Native Saccharides
作者：Hao Xie, Sheng Wang, and Xing-Zhong Shu*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c11857
