氧杂唑烷酮（Oxazolidinones）是一类极具价值的杂环化合物，在药物化学和有机化学中应用广泛，如抗真菌剂、抗菌剂及手性辅基等。（图1a）尤其是在现代不对称合成中，手性氧杂唑烷酮被广泛用于催化各种反应，成为合成β-氨基酸等药物前体的关键中间体。然而，传统方法依赖于毒性较高的试剂（如光气）和复杂的合成步骤，限制了其实际应用。此外，通过金属催化实现氧杂唑烷酮的不对称合成虽取得一定进展，但手性选择性较低，且金属残留问题对药物开发构成安全隐患。为此，开发更加环保、高效的不对称合成策略成为研究热点。
图片来源：ACS Catalysis
本研究开发了一种基于生物催化的全新策略，通过酶催化的C(sp³)-H键氨化反应，实现高对映选择性手性氧杂唑烷酮的合成。（图1c）研究团队利用工程化的肌红蛋白作为催化剂，以简单易得的N-苯甲酰氨基甲酸酯为底物，通过其内酰胺化反应构筑氧杂唑烷酮环。通过设计性突变（如Y146F突变），研究团队优化了肌红蛋白的催化性能，有效抑制了竞争性副反应，从而显著提高了目标产物的收率和手性选择性。此外，通过扩展底物范围和优化反应条件，该方法实现了多种手性氧杂唑烷酮的高效合成，同时能够通过不同酶变体调控产物的对映选择性，首次实现了该类化合物的不对映双向催化。
图片来源：ACS Catalysis
这一研究不仅在方法学上为氧杂唑烷酮的绿色合成提供了全新视角，还展示了酶催化在精准化学合成中的巨大潜力。与传统金属催化相比，该方法操作简单、底物适应性广且环境友好，无需使用昂贵或有毒金属试剂，大幅降低了药物合成的成本和安全风险。同时，这种不对映双向催化策略为新药分子的设计与开发奠定了重要基础。值得一提的是，研究团队通过该方法成功合成了胆固醇抑制剂依泽替米（Ezetimibe）和κ-阿片受体激动剂CJ-15-161的关键中间体，为相关药物的工业化生产提供了可行路径。总之，该研究不仅推动了不对称合成的技术进步，还彰显了绿色化学的应用价值。
标题：Highly Enantioselective Construction of Oxazolidinone Rings via Enzymatic C(sp3)−H Amination
作者：Jadab Majhi,∥ Satyajit Roy,∥ Anwita Chattopadhyay, and Rudi Fasan*
链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.4c06066
