在过去的几十年里，不对称催化Friedel – Crafts反应得到了广泛的研究。在整个不对称催化Friedel−Crafts反应领域中，芳香分子的种类并不均等:虽然反应性杂环芳烃，特别是吲哚或吡罗已经得到了很好的研究，但亲核性较差的芳烃，如萘酚或酚的应用较少，甚至更惰性的芳烃，尚未以不对称方式转化(图1A)。芳基甘氨酸是许多生物活性化合物的中心单元(图1B)。传统上，这些非规范氨基酸可通过各种合成方法获得(图1C)。

特别是在过去的几十年里，不对称Strecker-和Petasis-Mannich方法已被证明是芳基甘氨酸立体选择性组装的成功方法，然而，这两种方法都依赖于预功能化芳烃。然而，所报道的方法通常限于较小的范围，并且对电子效应敏感。作者实验室最近的研究下，将未功能化的化学原料转化为有价值的构建块，在这里报道了在简单烷基苯芳烃的第一个不对称催化Friedel – Crafts反应中合成了对映体富集的芳基甘氨酸。

作者对反应先进行了条件筛选，甲苯(3a)作为代表性底物，N, O -缩醛2c作为亲电试剂，使用4g作为催化剂，能以55%的收率、96:4的er值、大于20:1的rr值得到目标产物。

在最优反应条件下，作者筛选了底物范围。首先筛选了反应中烷基苯底物的适用范围(图2A)。烷基苯侧碳链的伸长是相容的，产率中等至较高，对映体比例优异(图2A)。支链烷基链和小环的也可以很好地耐受，产率略有降低，对映体比例相似。邻二甲苯(3h)和1,12二乙苯(3i)的反应性更强，对映体选择性也更强。全氟烷基也能在较苛刻的反应条件下，以中等产率和对映体富集制得苯甘氨酸1j。

接着作者研究了一般范围的烷氧苯和杂环芳烃的反应(图2B)。一系列含有烷基、卤化物、烯基或烷基残基以及叠氮化物或硅基的烷氧苯可以根据稍微修改的方案以优异的收率和对映体比例进行转化。三甲基硅基苯甲醚(3q)顺利转化为所需的产物1q。相比之下，使用1-正丁基-1-甲基吡咯烷二(三氟甲基磺酰)酰亚胺作为Brønsted酸催化剂产生原脱硅芳基甘氨酸1k，突出了受限微环境以及精心调整的IDPi催化剂的酸度的能力，以控制化学选择性。杂环芳烃也能类似地转化为相应的杂芳基甘氨酸，收率高，对映体比高。

在甲苯-h8和甲苯-d8的直接竞争实验中，作者进一步确定了动力学同位素效应(KIE)为1.55±0.04，表明预计重芳构化至少部分决定速率，总体的KIE可能还会受到先前平衡同位素效应(EIE)的影响，该效应源自于络合物II的可逆形成，该络合物II可以被富含电子的氨基甲酸酯部分额外稳定(如图4A所示)。

基于这些机理实验，作者提出了亲电试剂2c和催化剂4向离子对I的快速上游平衡(图4A)。这一步骤之后，芳烃3亲核攻击形成中间体II。随后的重芳构化反应释放产物1并结束催化循环。

为了进一步研究控制所提离子稳定性的因素，作者选择通过计算研究2c与优化后的IDPi 4g反应产生的离子对I；得到的最低能量的构象的DFT结构如下所示(图4B)。

综上所述，N, O-缩醛-亲电试剂2对富集对映体α-芳基甘氨酸1进行了不对称催化Friedel−Crafts反应。在简单烃芳烃的第一次不对称催化Friedel−Crafts反应中，使用强约束的咪胺二磷酰咪胺有机催化剂4可以获得优异的对映比和区域异构体比。将范围扩展到烷氧苯和杂芳烃，使得从稳定的N, O-缩醛2c一步合成多种功能化芳基和杂芳基甘氨酸成为可能。使用苯(3j)作为芳香底物的研究，使不对称催化Friedel – Crafts反应的领域取得了初步进展，甚至反应性更低的芳烃。作者的实验室目前正在进行进一步的研究，以扩大最小亲核芳烃选择性亲电芳取代领域的界限。

本文由德国马克斯-普朗克研究所主任兼科学委员Benjamin List教授课题组发表

DOI：10.1021/jacs.3c05148